Таксани як перша і друга лінії хіміотерапії метастатичного раку передміхурової залози
С.В. Мішугина. Т.Н. СКВОРЦОВА. І.Г. РУСАКОВ. д.м.н. професор, ГБУЗ ГКБ №57 м Москви
Рак передміхурової залози (РПЖ) є одним з найбільш поширених онкологічних захворювань у чоловіків. Щорічно в світі реєструють понад 600 тис. Нових випадків, а в ряді країн, де його зустрічальність найбільш висока (США, Канада, північна Європа), він вийшов на перше місце в структурі онкологічної захворюваності чоловічого населення [1, 2].
Шляхом блокади андрогенів вдається досягти стабілізації процесу більш ніж у 80% хворих, але середній час до прогресування після проведеної гормонотерапії при метастатичної формі РПЖ становить всього близько 2-х років [4].
Незважаючи на кастраційний рівень тестостерону, майже у 80% цих пацієнтів протягом 12-24 міс. настає прогресування захворювання з констатацією кастратрефрактерной форми [5].
Групу цих чоловіків характеризує відсутність ефекту від стандартного гормонального лікування: зростання ПСА на тлі кастрационного рівня тестостерону, прогресування з боку уражених лімфовузлів і / або кісткових і вісцеральних метастазів. Середня тривалість їхнього життя без додаткової терапії не перевищує 6-12 міс. [6].
Сучасні хіміотерапевтичні ЛП демонструють свою ефективність в плані зниження рівня ПСА, регресії з боку локо-регіонарного поразки і метастатичних вогнищ, сприяють підвищенню якості життя пацієнтів, збільшення часу до прогресування і зростання загального виживання [7].
«Золотим стандартом» терапії до появи таксанов була затверджена Американським комітетом з контролю за якістю ліків і харчових добавок (FDA) комбінація мітоксантрону з преднізолоном, проте встановлено, що ця схема забезпечує лише симптоматичний ефект, практично не впливаючи на безрецидивную виживання і тривалість життя хворих [ 8].
У цьому великому рандомізованому багатоцентровому дослідженні порівнювалися 2 різних режиму доцетаксела і комбінація мітоксантрону і преднізолону.
Всі хворі були рандомізовані в групи:
1) доцетаксел (Таксотер®) 30 мг / м2 щотижня 5 введень кожні 6 тижнів;
2) доцетаксел (Таксотер®) 75 мг / м2 кожні 3 тижні і
3) мітоксантрон 12 мг / м2 кожні 3 тижні.
Пацієнти всіх трьох груп додатково отримували преднізолон. Медіана тривалості життя склала 19,2 міс. в групі 3-тижневого застосування доцетакселу, 17,8 міс. - в групі щотижневого застосування доцетакселу і 16,3 міс. - в групі застосування мітоксантрону. У 22% хворих, які отримували лікування доцетакселом кожні 3 тижні, відзначили істотне поліпшення якості життя, у 45% пацієнтів, які отримували 3-тижневий доцетаксел, відзначено зниження ПСА на 50%.
Побічні ефекти доцетаксела включали нейтропенію III-IV ступеня, яка спостерігалася у 32% хворих, які отримували доцетаксел кожні 3 тижні, і тільки у 1,5% хворих, які отримували цей препарат щотижня. Серед інших побічних ефектів зустрічалися слабкість, алопеція, діарея, нейропатія, периферичні набряки, зниження статевої функції.
Був зроблений висновок про перевагу 3-тижневого режиму введення доцетакселу перед схемою «мітоксантрон плюс преднізон» з точки зору збільшення виживання, зниження рівня ПСА, зменшення больових відчуттів, підвищення якості життя [10].
• Після рандомізації на дві групи чоловікам з кастратрефрактерним раком простати було проведено лікування:
- 1-я група - Таксотер® в дозі 60 мг / м2 на 2-й день, естрамустин - 280 мг перорально 3 рази на день з 1-го по 5-й день кожні 3 тижні;
- 2-я група - мітоксантрон в дозі 12 мг / м2 кожні 3 тижні на тлі преднізолону - 5 мг 2 р / добу тривало.
Нами проведено дослідження, в яке було включено 60 пацієнтів з ГРПЖ. Були виділені 2 групи хворих:
1-я група (n = 31) - пацієнти отримували Таксотер® в дозі 75 мг / м2 кожні 3 тижні + агоністи ЛГРГ
2-ягруппа (n = 29) - пацієнти отримували монотерапію Таксотером в дозі 75 мг / м2 кожні 3 тижні. Рівень сироваткового тестостерону у всіх цих хворих до включення в дослідження був значно вище кастрационного, (1,7 нмоль / л) т. К. Все вони отримували антіандрогени (бікалутамід) у високій дозі не менше 3 місяців після реєстрації кастратрезістентності, а після цього місяць проводили без гормональної терапії для реєстрації «синдрому відміни».
В обох групах хворі були приблизно можна порівняти за віком, характером попереднього лікування і ступеня диференціювання пухлини, за характером кісткового метастазування велика частина пацієнтів обох груп відповідала критеріям Soloway 3-4.
Забезпечення високої якості життя пацієнтів з ГРПЖ є вирішальним фактором при виборі схеми лікування. Тому як складові якості життя оцінювалися рівень больового синдрому і статус активності. Рівень больовий градації оцінювався за 4-бальною шкалою ВООЗ, оцінка загального стану - по системі Карновского.
Застосування Таксотера в поєднанні з аЛГРГ дозволило підвищити показник статусу активності у п'яти (16,1%) пацієнтів першої групи і у трьох (10,3%) хворих другої групи (p = 0,06). Зменшити рівень больового синдрому вдалося у 41,9% і 37,9% (p <0,05) больных соответственно. Все это свидетельствует о положительном влиянии терапии на качество жизни пациентов.
Позитивна відповідь на терапію у вигляді зниження ПСА більш ніж на 50% відзначений у рівної кількості хворих - по 11 в кожній групі, але якщо це зниження настало в першій групі у більшості хворих (10) після 2-го і 3-го курсів, то у другій групі у 6-ти пацієнтів цей ефект був відзначений тільки після 4-го і 5-го курсів доцетаксела.
Прогресування пухлинного процесу у вигляді появи додаткових вогнищ через 6 міс. після початку хіміотерапії відзначено у 9 пацієнтів першої і у 13 хворих другої групи.
Середня тривалість життя хворих, які не отримували наступної лінії терапії, склала 15,5 міс. в 1-й групі і 13,6 міс. - у 2-й.
В останні роки тривали пошуки модифікації структури похідних таксанов, які володіли б додатковим протипухлинною ефектом після розвитку резистентності до відомих препаратів. В результаті невеликої модифікації в структурі було створено новий препарат - кабазитаксел (Джевтана®), який долає резистентність до клітинних культурах in vivo і in vitro і показав активність на моделях доцетаксел-чутливих і доцетаксел-резистентних клітин.
Встановлено його здатність долати гематоенцефалічний бар'єр і бути ефективним при ураженні хребта і спинного мозку (протипухлинна активність), відзначений хороший симптоматичний ефект [13, 14].
Рандомізоване багатоцентрове дослідження 3-й фази - Hormone-Refractory Metastatic Prostate Cancer Previously Treated with a Taxotere-containing Regimen (TROPIC), в якому проведено порівняння ефективності кабазитакселу з мітоксантроном при метастатичному доцетаксел-резистентном РПЖ, показало, що застосування кабазитакселу дозволило істотно збільшити медіану загальної виживаності (15,1 міс. проти 12,7 міс.), знизити ризик смерті на 30% [15].
Через 2 роки від початку лікування кабазитаксел 28% пацієнтів були живі, тоді як в групі хворих, які отримували мітоксантрон, до цього терміну залишилися в живих тільки 17% хворих. Істотно подовжилася медіана часу без радіологічного прогресування хвороби - 8,8 міс. в порівнянні з 5,4 міс. в контрольній групі (р <0,0001) [15].
У цьому дослідженні була відзначена досить висока гематологічна токсичність препарату, що проявляється у вигляді розвитку фебрильна нейтропенія (7,5%). Однак ряд досліджень (наприклад, German Compassionate Use Program - GUP) показав, що виконання рекомендацій Американського Товариства клінічної онкології з профілактичного призначення стимуляторів лейкопоезу забезпечує більш ніж дворазове зниження ймовірності розвитку цього ускладнення [16].
Вісім хворих продовжують отримувати лікування кабазитаксел на тлі позитивної динаміки по ПСА протягом проміжку від 8 до 3 міс. у п'яти пацієнтів спостерігалася стабілізація тривалістю 4-6 міс. після чого відзначено прогресування, ще п'ять пацієнтів були переведені на інші варіанти лікування на тлі реєстрації зростання ПСА після трьох курсів лікування Джевтаной.
Зниження рівня лейкоцитів відзначено у всіх хворих, які отримали більше двох курсів кабазитакселу, однак призначення стимуляторів лейкопоезу вже при перших ознаках лейкопенії дозволило уникнути серйозних ускладнень - лейкопенія 3-4 ст. відзначена тільки у 5 хворих без істотних наслідків.
Випадків фебрильної нейтропенії в наших спостереженнях не було. У жодного хворого, який одержував кабазитаксел (Джевтана), лікування не було припинено через токсичних ускладнень.
Таким чином, послідовне призначення таксанов - доцетаксел (Таксотер®) в першій лінії і кабазитаксел (Джевтана®) у другій - дозволяє збільшити тривалість життя хворих з метастатичним РПЗ, підвищити якість їх життя.
Цитостатичну терапію першої лінії доцільно проводити на тлі продовження кастрационной терапії.