Професор С.Ю. Марцевич
ДНІЦ профілактичної медицини МОЗ РФ, Москва
Нітрати використовуються в кардіології з кінця XIX століття. Спочатку їх використовували для купірування нападів стенокардії. З середини XX століття, коли з'явилися препарати пролонгованої дії, їх стали призначати і для попередження нападів стенокардії. В даний час існує величезна кількість препаратів з групи нітратів, що відносяться до різних хімічних речовин і лікарських форм, що ставить лікаря перед важким вибором оптимального ліки для конкретного хворого.
Нітрати препарати для лікування стенокардії
Відповідно до сучасних рекомендацій по лікуванню ІХС [1] нітрати поряд з b адреноблокаторами і антагоністами кальцію відносяться до основних груп антиангінальних препаратів. Слід пам'ятати, однак, що нітрати, на відміну від bадреноблокаторов і антагоністів кальцію, не володіють ніяким іншим дією, крім антиангінального, тому єдиним показанням для призначення нітратів є наявність нападів стенокардії у хворого; їх не призначають (як b адреноблокатори) для поліпшення прогнозу ІХС, а також для лікування інших серцево-судинних захворювань, зокрема, гіпертонічної хвороби (як b адреноблокатори і антагоністи кальцію). В даний час нітрати практично не використовують для лікування застійної серцевої недостатності, їх місце при цій патології зайняли інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.
Нітрати ефективні при всіх видах стенокардії стабільної стенокардії напруги, варіант стенокардії, нестабільної стенокардії. На тлі терапії нітратами істотно зростає переносимість хворими фізичного навантаження, при цьому зменшуються ознаки ішемії міокарда. Ця дія нітратів можна чітко об'єктивізувати за допомогою проб з дозованими фізичними навантаженнями.
За вираженості антиангінального ефекту нітрати не поступаються або навіть перевершують b адреноблокатори і антагоністи кальцію. Так, в дослідженні КІАП (Кооперативний вивчення антиангінальних препаратів), що проводився в середині 80-х років в декількох клініках СРСР, у хворих на ІХС зі стабільною стенокардією напруги IIIIIго функціонального класу було продемонстровано, що нітрати у 27% хворих є найефективнішими антиангінальними препаратами, тобто . істотно перевершують по вираженості антиангінального ефекту антагоністи кальцію і b адреноблокатори. Ще у 50% хворих нітрати володіли рівною ефективністю з антагоністами кальцію і b адреноблокаторами [2]. Це свідчить про те, що в ряді випадків нітрати є препаратами вибору для лікування стенокардії.
Нітрати класифікуються за хімічною структурою, лікарській формі, тривалості дії. З препаратів, що відносяться до групи органічних нітратів, в даний час використовуються три: нітрогліцерин (точніше гліцеріла тринитрат), ізосорбіду динітрат і ізосорбід5мононітрат. Останній препарат в якості самостійного лікарського засобу став використовуватися порівняно недавно, він є природним метаболітом ізосорбіду динітрату, т.
е. утворюється з нього при проходженні через печінку.
Нітрати легко проникають через всі слизові оболонки, а також через шкіру, тому вони доступні в самих різних лікарських формах. Ці лікарські форми можна поділити на такі:
Всмоктуються через слизову оболонку рота. До них відносяться таблетки нітрогліцерину для прийому під язик, так звані буккальниє (тобто призначені для аплікації на слизову оболонку щоки або ясна) лікарські форми нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату, аерозолі нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату.
Для вживання всередину . Це різні таблетки і капсули ізосорбіду динітрату, ізосорбід5мононітрата, нітрогліцерину. Таблетки можуть бути звичайними (тоді вони діють відносно недовго) або виготовленими за спеціальною технологією, що забезпечує поступове вивільнення препарату, що дозволяє продовжити його дію.
Для зовнішнього застосування. Мазі нітрогліцерину і спеціальні наклейки (пластирі) нітрогліцерину для аплікації на шкіру. Такі пластирі розраховані на дію протягом 24 годин.
Для внутрішньовенного введення. Ампули з розчином нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату.
Нітрати можна поділити також за тривалістю дії:
Препарати короткої тривалості дії (до 1 год). До них відносяться перш за все таблетки нітрогліцерину для прийому під язик, різні аерозолі нітрогліцерину та ізосорбіду динітрату.
Препарати помірно пролонгованої дії (від 1 до 6 год). Сюди відносяться звичайні таблетки ізосорбіду динітрату, звичайні таблетки ізосорбід5мононітрата, а також таблетки нітрогліцерину з уповільненим вивільненням для прийому всередину. До цих препаратів належать також і так звані буккальниє лікарські форми нітратів призначені для аплікації на слизову оболонку ясен або щоки.
Препарати значно пролонгованої дії спеціальні таблетки або капсули ізосорбіду динітрату і ізосорбід5мононітрата (наприклад, Олікард капсули, що містять мікросфери з дозованим вивільненням активної речовини); пластирі з нітрогліцерином для зовнішнього застосування.
Дія таких пігулок і капсул може тривати до 15 і більше годин, а пластирів до 24 год.
Проблеми при лікуванні нітратами
Більшість протипоказань до призначення нітратів є відносними. Їх слід обережно призначати при артеріальній гіпотензії, гіповолемії, а також пацієнтам з пролапсом мітрального клапана. Нітрати не слід застосовувати у пацієнтів з обструктивними кардіоміопатією, їх застосування протипоказано при підвищеному внутрішньочерепному тиску, крововилив в мозок.
Побічні дії нітратів нечисленні. проте іноді вони можуть створювати певні проблеми. В першу чергу це головний біль. При першому прийомі нітратів головний біль з'являється у більшості хворих, при регулярному прийомі вона часто значно зменшується за інтенсивністю, а іноді зовсім проходить. У деяких хворих, однак, при регулярному прийомі нітратів інтенсивність головного болю не зменшується (як правило, у таких хворих в анамнезі виявляються травми голови), в таких випадках від прийому нітратів доводиться відмовлятися.
Нещодавно отримані дані, що свідчать, що частота головного болю в певній мірі залежить від того, в якій лікарській формі призначається нітрат. Було показано, що звичайні таблетки ізосорбіду динітрату істотно частіше викликали головний біль, ніж таблетки ізосорбід5мононітрата пролонгованої дії (препарат Олікард).
Нітрати іноді дають надлишковий вазодилатирующий ефект (як правило, він виникає на початку лікування). Це проявляється значним зниженням артеріального тиску, нудотою, в рідкісних випадках колаптоїдний стан. Всі ці явища, проте, не вимагають спеціальної терапії, вони швидко проходять при доданні хворому горизонтального положення. Ці побічні ефекти значно частіше виникають при використанні лікарських форм короткої дії і менш характерні для лікарських форм пролонгованої дії.
При регулярному призначення нітратів їх дія може слабшати, це явище називається звиканням (толерантністю).
Іноді (але далеко не завжди) звикання до нітратів може представляти серйозну клінічну проблему. Це буває тоді, коду ефект нітратів повністю зникає (розвиток повного звикання). Найчастіше, однак, стикаються з тим, що ефект нітратів слабшає, але залишається клінічно значущим (часткове звикання).
Звикання розвивається не у всіх хворих і не завжди, його частота залежить від способу призначення препарату. Загальна закономірність така: ризик розвитку звикання вище тоді, коли препарат тривалий час знаходиться в організмі і коли його концентрації мало змінюються з плином часу. Тому найчастіше звикання розвивається при регулярному призначення лікарських форм значно пролонгованої дії, в першу чергу при призначенні трансдермальних лікарських форм.
Звикання до нітратів оборотне явище. Якщо препарат протягом певного терміну зникає з організму, чутливість до нітратів відновлюється. На цій закономірності заснований принцип переривчастого призначення нітратів. Він має на увазі призначення нітратів таким чином, щоб протягом доби створювався так званий # 65387; період, вільний від дії нітрату # 65403; (по англійськи # 65387; nitratefree period # 65403;). Тривалість цього періоду, як вважається, має становити на добу 68 год. Тому нітрати прагнуть призначати таким чином, щоб у нічний час (коли в дії нітратів у більшості хворих стабільною стенокардією напруги немає необхідності) препарату не було в крові або його концентрація була б мінімальною . Форми випуску препарату Олікард повністю задовольняють цим вимогам.
Переривчастий спосіб призначення нітратів значно зменшує ризик розвитку звикання, однак не виключає його повністю. У нього є ряд недоліків: по-перше, він не дозволяє забезпечити ефект препарату протягом 24 год (деяким хворим це все ж необхідно), по-друге, при його використанні іноді може виникнути так званий синдром рикошету, або синдром негативного післядії (по-англійському # 65387; rebound # 65403; синдром).
Він проявляється погіршенням стану хворого (іноді парадоксальним появою нападів стенокардії в спокої у хворих, у яких раніше вони були відсутні) у відповідь на швидке зникнення препарату з організму. Цей синдром є фактично окремим випадком синдрому відміни. Він характерний в першу чергу для лікарських форм нітратів короткого і помірно пролонгованої дії і не виникає при використанні лікарських форм для прийому всередину значно пролонгованої дії, оскільки концентрація препарату при їх призначенні спадає плавно. Так, цей синдром не виникало при використанні таблеток ізосорбід5мононітрата пролонгованої дії препарату Олікард, що призначаються 1 раз на день вранці.
Як призначати нітрати в клінічній практиці
Єдиним способом реалізувати на практиці високу терапевтичну ефективність нітратів і одночасно максимально знизити ризик їх побічних і небажаних ефектів (перш за все розвитку звикання до них) ці препарати призначають диференційовано в залежності від тяжкості ІХС та особливостей виникнення ішемії міокарда у конкретного хворого [3]. У всіх випадках, коли це можливо, нітрати призначають уривчасто, таким чином, щоб протягом дня залишався проміжок, вільний від дії нітрату це захищає хворого від розвитку звикання до препарату.
При легкій стенокардії (Iго або IIго функціонального класу), коли напади виникають передбачувано, тільки при фізичному навантаженні, нітрати призначають уривчасто у вигляді лікарських форм короткого або помірно пролонгованої дії перед ситуаціями, які можуть спровокувати приступ стенокардії. Для цього найбільше підходять форми з швидким початком дії аерозолі НГ або ВД, лікарські форми НГ для аплікації на ясна, звичайні таблетки ВД.
При більш важкому перебігу стенокардії. коли напади виникають частіше, при меншій фізичному навантаженні, а також в спокої, нітрати призначають у вигляді лікарських форм пролонгованої дії, при цьому, якщо це можливо, також намагаються протягом доби створювати період, вільний від дії нітратів.
При стенокардії III функціонального класу нітрати призначають таким чином, щоб забезпечити постійний ефект протягом дня. Для цього призначають або звичайні таблетки ВД і ВМП 34 рази в день, або, що зручніше, таблетки ВД або ВМП значно пролонгованої дії 1 раз на день вранці (наприклад, препарат ізосорбід5мононітрата пролонгованої дії Олікард, що випускається фірмою Solvay Pharma в Росії).
При стенокардії IV функціонального класу нітрати доводиться призначати таким чином, щоб забезпечити постійний ефект протягом усіх 24 год, тобто безперервно. Для цього призначають лікарські форми ВД або ВМП значно пролонгованої дії 2 або навіть 3 рази в день. Слід пам'ятати, що при такому способі призначення нітратів ризик розвитку звикання до них особливо високий.
Як практичного лікаря контролювати дію нітрату
Безумовно, практичний лікар, призначаючи лікування нітратами, повинен прагнути оцінити ефективність лікування. Бажано, щоб під час лікування хворий вів щоденник, в якому зазначав кількість нападів стенокардії і рівень фізичної активності. Про ефект лікування можна говорити лише в тому випадку, якщо кількість нападів стенокардії на тлі лікування скоротилася не менш ніж в 2 рази при тому ж рівні фізичної активності.
Найбільш надійний спосіб об'єктивізувати ефект антиангінальної терапії взагалі і терапії нітратами, зокрема, проведення проби з дозованим фізичним навантаженням на тредмиле або велоергометрі на фоні дії препарату і порівняння її з результатами такої ж проби, проведеної до призначення препарату. Однак цей спосіб мало реальний в клінічній практиці.
Існує і непрямий спосіб оцінки дії нітрату. Показано, що ефективні дози нітратів викликають зниження систолічного артеріального тиску (САТ) в спокої на 1520 мм рт. ст. Якщо САД знижується в меншій мірі ефект, як правило, недостатній, якщо більшою мірою зростає ризик побічних явищ. Практичний лікар може легко оцінити, якою мірою знизилося САД на тлі терапії, вимірявши цей показник до прийому препарату, а потім на тлі його максимального дії (воно зазвичай настає через 12 годин після прийому препарату).
Таким чином, нітрати є високоефективними антиангінальними препаратами. вони безумовно повинні використовуватися, як основні препарати для попередження нападів стенокардії і поліпшення переносимості хворим фізичного навантаження. Лікування цими препаратами, однак, не повинно проводитися шаблонно. Лише в тому випадку, коли терапія нітратами максимально індивідуалізована, вона принесе бажаний результат.