ПОРУШЕННЯ БІЛКОВОГО ОБМІНУ
Білковий обмін займає особливе місце в різноманітних перетвореннях речовин, характерних для всіх живих організмів. Біологічне значення білків визначається їх різноманітними функціями. Білки визначають мікро- і макроструктуру окремих субклітинних утворень, клітин, органів і цілісного організму, тобто виконують пластичну функцію. Білковий обмін забезпечує безперервність відтворення і поновлення білкових тіл організму. Енгельс охарактеризував білки як матеріальний носій життя і підкреслив динамічність білкового обміну. Він писав: "Життя є спосіб існування білкових тіл, і цей спосіб існування полягає по своїй суті в постійному самооновлення хімічних складових частин цих тіл".
Крім пластичної ролі, білки виконують унікальну, функціональну, тобто каталітичну роль. Цією функцією не наділені ні вуглеводи, ні жири.
Білки (відповідно і продукти їх гідролізу - амінокислоти) беруть безпосередню участь в біосинтезі рада гормонів, біологічно активних речовин і медіаторів. До них відносяться ліберіни і статини гіпоталамуса, інсулін, ангіотензин, кініни, гістамін, серотонін та ін. В останні роки стали відомі пептиди, знижують больову чутливість - ендорфіни.
Білки (особливо альбуміни) підтримують онкотичний тиск крові. Будучи гідрофільними колоїдами, вони пов'язують певну кількість води і утримують її в кровоносній руслі.
Білки беруть участь у складній системі регуляції гомеостазу. Вони підтримують рН крові, представляючи собою так званий білковий буфер.
Головну роль в процесах м'язового скорочення і розслаблення виконують актин і міозин - специфічні білки м'язової тканини. Скорочувальна функція властива не тільки м'язовим білкам, але і білкам ряду субклітинних структур, що забезпечує найтонші процеси життєдіяльності клітин.
Основну функцію захисту в організмі виконує імунна система »яка забезпечує синтез специфічних захисних білків-імуноглобулінів. Як інший приклад захисної ролі можна навести участь ряду білків крові в процесі згортання,
Білки виконують транспортну функцію: вони з'єднуються з різними речовинами (гормонами, вітамінами, жирами, міддю, залізом і ін.), Забезпечуючи їх доставку в тканини-мішені.
При певних умовах, наприклад, голодуванні, цукровому діабеті білки можуть використовуватися як енергетичний матеріал.
Таким чином, білковий обмін координує, регулює і інтегрує процеси обміну речовин в організмі, підпорядковуючи його збереження виду, безперервності життя. Стан білкового обміну визначається безліччю екзо і ендогенних факторів. Будь-які відхилення від нормального фізіологічного стану організму відбиваються на білковому обміні. Тому знання закономірностей цих змін при конкретному патологічному процесі має важливе значення для правильного розуміння механізмів хвороби і вибору тактики терапевтичних заходів.
Білковий обмін забезпечує безперервність відтворення і оновлення білків організму. Показано, що в середньому кожні 3 тижні половина білкових компонентів людського тіла повністю оновлюється шляхом розпаду і ресинтезу. При цьому загальна швидкість синтезу білків в організмі в стані азотистого рівноваги досягає 500 г в день, тобто майже в. 5 разів перевершує середнє споживання з їжею. Природно, що такий результат, може бути забезпечено тільки за рахунок повторного використання амінокислотних попередників і продуктів розпаду білків. Білки органів і тканин потребують постійного оновлення. В кінцевому рахунку, тваринам необхідний не білок як такої, а певні амінокислоти, що звільняються при його гідролізі. Відомо, що у дітей тривалий недолік гистидина призводить до порушення утворення гемоглобіну до виникнення екземи. Дефіцит основного амінокислоти аргініну не позначається на нормальному зростанні, але може привести до порушення сперматогенезу.
На величини потреб в певних амінокислотах істотно впливає склад загальною суміші амінокислот, одержуваної організмом; так, наприклад, потреба в фенілаланіну і метіоніні значно зменшується при достатньому забезпеченні тирозином і цистеїном, так як фенілаланін перетворюється в організмі в незамінну амінокислоту тирозин, а метіонін метаболізується з утворенням замінної амінокислоти цистеїну. Якщо в експерименті молоді щури отримують лише мінімальні кількості незамінних амінокислот, то вражаючим стимулом для зростання тварин виявляється введення в раціон деяких замінних амінокислот, наприклад, глутамінової кислоти і аргініну. У той же час введення в раціон великої кількості інших амінокислот, особливо гліцину, може привести до значного уповільнення зростання. Для оптимального синтезу білків, отже, необхідна збалансована суміш амінокислот.
В основі розвитку ряду патологічних станів в організмі лежать порушення динамічної рівноваги двох фаз метаболізму: анаболізму і катаболізму білкових структур. Патологічні зміни в анаболической фазі можуть виникати внаслідок дефектів генетичного коду і порушень окремих етапів біосинтезу білків: реплікації, транскрипції, трансляції і посттрансляційних модифікацій молекул. Найчастіше наслідком таких порушень є дефіцит одного йди кількох білків, що в залежності від їх функціональної значущості призводить до розвитку різних клінічних проявів. Так, наприклад, при цукровому діабеті знижується білок-синтезує активність рибосом, що, мабуть, пов'язано з порушеннями процесу ініціації. Встановлено, що деякі види спадкових анемій людини - таласемії - характеризуються порушенням процесу трансляції # 946; -мРНК або нестачею білкових факторів трансляції. Є дані, що свідчать про те, що прикріплення мРНК до рибосом, а також процесу транслокації можуть гальмуватися дифтерійним токсином. До інгібіторів ініціації можна віднести і ряд широко використовуваних антибактеріальних антибіотиків, які гальмують приєднання аміноацил-тРНК на всіх стадіях трансляції. До них відносяться антибіотики тетрациклінового ряду, аміноглікозидні антибіотики (стрептоміцин, неоміцин, канаміцин та ін.). Освіта аміноацил-тРНК і білка може бути придушене препаратами саліцилової кислоти. Показано, що афлатоксини - продукти життєдіяльності гриба Aspergillusflavus, пригнічують синтез ДНК і мітоз клітин. Встановлено, що деякі антибіотики (рифаміцин, рифампіцин) порушують матричний синтез РНК, пригнічуючи активність ДНК-залежною РНК-полімерази.
У переважній більшості випадків не представляється можливим говорити про ізольованих порушеннях анаболической фази білкового обміну, так як вони обов'язково поєднуються з порушеннями катаболізму. Це спостерігається при загальному і білковому голодуванні, дефіциті окремих незамінних амінокислот, зміни в послідовності надходження амінокислот, так як білковий синтез підпорядкований закону "все або нічого". Виражений дисбаланс процесів синтезу і розпаду білків має місце при порушенні гормональної регуляції і впливів центральної нервової системи.
Генетично зумовлені порушення структури, а отже, і властивостей білків представляють собою по суті групу моногенних спадкових хвороб. Вона виникають в результаті точкових мутацій як структурних, так і регуляторних генів іпередаются в поколіннях відповідно до законів Менделя.
Фенотипічні прояви цих захворювань обумовлені функціональними властивостями білків, їх органної та тканинної приналежністю, значимістю для метаболізму і т.д. Слід відмітати, що первинний генетичний дефект ряду моногенних хвороб (муковісцедоз, ахондроплазия, м'язова дистрофія та ін.) Поки на з'ясований, але роль порушень біосинтезу білків безсумнівна.
Ензимопатії є найбільш вивченої і представницькою групою цих захворювань, що характеризуються спадковою недостатністю каталітичної активності окремих ферментів. Цей дефект успадковується, як правило, по аутосомно-рецесивним типом. Фенотипічні прояви багато в чому обумовлені порушеннями біохімічних закономірностей перебігу реакція. До них відносяться надлишок субстрату, нерозщеплюваних мутантом ферментом; недолік продуктів реакції, що каталізується цим ферментом і, нарешті, поява з'єднань, були продуктами функціонування суміжних або побічних метаболічних шляхів (наприклад, при алкаптонуріі, альбінізмі, фенілкетонурії).
Іноді симптоми захворювання з'являються під впливом провокуючих чинників. Прикладом можуть служити гемолітичний криз у хворих з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази в еритроцитах при призначенні протималярійних і деяких інших лікарських препаратів. У ряді випадків ензімопатії представляють собою важкі захворювання, симптоми яких з'являються в ранньому дитячому віці, як це має місце при фенилпировиноградной олігофренії.
Виділення інших груп генетично обумовлених дефектів білків, крім ензимопатія, досить умовно, так як один і той же білок може виконувати в організмі кілька функцій, в тому числі і каталітичну, через яку і опосередковується фізіологічний ефект. Прикладом може служити виділення в окрему групу спадкових дефектів синтезу факторів згортання крові.
Генетичні дефекти можуть з'явитися також причиною порушення синтезу структурних білків організму. Найчастіше це пов'язано з патологічними змінами структури пластичних білків сполучної тканини. Біохімічні дефекти фібрилярні білка - колагену об'єднуються в групу колагенових хвороб, що характеризуються поліморфно клінічних проявів. Природжений адреногенітальний синдром пов'язаний з генетично обумовленою неповноцінністю ферментних систем стероидогенеза в корі надниркових залоз. Недолік ферментів (в першу чергу 21-гідроксилази), що беруть участь в біосинтезі кортикостероїдів, призводить до зниження продукції кортизолу і накопичення в крові попередників його метаболізму (17-окси-прогестерон, прогестерон). Розгальмовування секреції кортикотропіну стимулює вироблення андрогенів, які надають вірілізірующая дію на дитячий організм. При глибокому дефіциті 21-гідроксилази також відбувається різке зниження біосинтезу альдостерону, в результаті розвивається сольтеряющая синдром.
У ряді випадків порушення функціонування імунної системи пов'язані з патологічними змінами в геномі. Спадкова недостатність імунної відповіді може зачіпати специфічні механізми гуморального і клітинного імунітету. У цих випадках мова йде про первинних імунодефіцитах. Спадкові дефекти неспецифічних факторів захисту (фагоцитозу, системи комплементу та ін.) Можуть зустрічатися як в ізольованих варіантах, так і в комбінації з дефектами специфічних факторів імунного захисту.
Інтенсивність фаз анаболізму і катаболізму білків в клітинах залежить від їх функціонального стану, зміни регуляторних впливів, характеру та розвитку патологічних процесів. Знання активності і співвідношення цих фаз становить певний практичний інтерес. У ряді випадків реальна можливість для оцінки метаболізму білків в органах і тканинах з'являється при дослідженні білків крові. Це пов'язано з тим, що білки плазми крові синтезуються в клітинах різних органів і систем: в печінці, імуноцити, клітинах системи мононуклеарних фагоцитів і т.д. Патологічні і компенсаторні процеси в цих структурах відображаються в кінцевому підсумку на показниках білкового складу плазми крові. Інший механізм зміни білкового спектру крові полягає в тому, що при порушенні цілісності мембран клітин в кров можуть надходити білки, невластиві нормальному складу крові. В даному випадку мова йде про ферментах, визначення змін активності яких в крові має велике діагностичне та прогностичні значення. Ряд патологічних процесів в органах супроводжується підвищенням активності деяких ферментів в крові - гіперферментемією. При розвитку некрозів в окремих органах (інфаркт міокарда, гострі гепатити і панкреатити, отруєння CCl4 і ін.) Внаслідок руйнування клітин із тканини трансамінази (аспартат- і аланінамінотгрнсферази) надходять в кров і підвищення їх активності в таких випадках є одним з діагностичних тестів.
Надзвичайно тісні взаємини існують між процесами біосинтезу білків в печінці і білковим складом плазми крові. В гепатоцитах синтезуються всі альбуміни крові, до 90% альфа-глобулінів. У клітинах Купфера утворюється до 50% бета-глобулінів плазми крові. Тому патологічні процеси в печінці (запалення, дистрофія, пухлини, цироз і ін.) Супроводжуються порушенням біосинтезу білків плазми крові.
Зменшення альбумінів проявляється не тільки в зниженні вмісту цієї фракції в крові (гипоальбуминемии), але і позначається на загальній кількості білків - розвивається гіпопротеїнемія, головним наслідком якої є зниження онкотичного тиску крові і розвиток набряків. Слід відкотити, що гипопротеинемии можуть бути пов'язані і з активацією процесів катаболізму при гострих інфекціях, деяких ендокринних захворюваннях і т.д. Часто зустрічаються гипопротеинемии, пов'язані з втратою білків, наприклад, при крововтратах, нефротичному синдромі, опіках, великих ранових поверхнях, в післяопераційному періоді, при злоякісних пухлинах, лейкозах і т.д. (Див. Рис. 1).
Синтез патологічних протеінов- парапротеинов (при Плазмоцитома, Макроглобулінемія, Кріоглобулінемія і ін.)
Компенсаторний синтез глобулінів при порушенні синтезу альбумінів (хронічні дифузні ураження печінки)
Синтез захисних білків - антитіл, С-реактивного білка і ін. (Інфекції, імунітет, запалення)
Перехід клітинних білків в кров