Пухлина (син. Новоутворення, неоплазія, неоплазма) - патологічний процес, представлений новоствореної тканиною, в якій зміни генетичного апарату клітин призводять до порушення регуляції їх росту і діфферанціровкі. Всі пухлини поділяють в залежності від їх потенцій до прогресії і клініко-морфологічних особливостей на дві основні групи: доброякісні пухлини, злоякісні пухлини.
Доброякісні (зрілі, гомологічні) пухлини складаються з клітин, диференційованих в такій мірі, що можна визначити, з якої тканини вони ростуть. Для цих пухлин характерний повільний експансивний зростання, відсутність метастазів, відсутність загального впливу на організм. Доброякісні пухлини можуть малигнизироваться. Злоякісні (незрілі, гетерологічние) пухлини складаються з помірно і малодиференційовані клітин. Вони можуть втратити схожість з тканиною, з якої вони виходять. Для злоякісних пухлин характерний швидкий, частіше инфильтрирующий зростання, метастазування і рецидивування, наявність загального впливу на організм. Для злоякісних пухлин характерний як клітинний, так і тканинної атипізм.
Нобелівський лауреат Пауль Ерліх висловив припущення, що імунна система здатна захистити організм від пухлин. Розвиваючи цю ідею, Френк Бернет висунув гіпотезу імунологічного нагляду по відношенню до пухлин. Ця гіпотеза кілька десятиліть не отримувала ні підтвердження, ні спростування. Відносно недавно Олд і Шрайбер показали, що організми з імунологічної недостатністю, більшою мірою схильні до ризику розвитку пухлин. Важливим науковим досягненням стало розуміння того, що пухлинні клітини можуть індукувати імунітет. Введені в здоровий організм, вони є вакциною - але тільки проти тієї самої пухлини, з якої вони були виділені. Протективний (захищає) імунітет розвивається тільки після профілактичної імунізації (до виникнення пухлини, і така імунізація поки можлива тільки в умовах експерименту, коли здоровому тварині пересаджують злоякісну пухлину від хворого); якщо імунізувати після виникнення пухлини (терапевтична вакцинація), використовуючи клітини, отримані з цієї ж пухлини, перешкодити її подальшому зростанню не вдасться.
Пухлинні АГ:
Протеїни Гліколіпіди (експресуються на поверхні пухлинних клітин) Полісахариди Глікопротеїни
Опухолеспеціфіческіх АГ (Трансплантаційні АГ) - присутні тільки на пухлинних клітинах. Мають вірусне походження. Пухлиноасоційованих АГ - -гетероорганние АГ (не можна віднести до чужорідних, т.к вони присутні також у будь-яких нормальних тканинах) - типові АГ для нормальної тканини - АГ з спрощеним будовою
Пухлиноасоційованих антигени першого типу (T-антигени)
Пухлиноасоційованих антигени першого типу (T-антигени) мають вірусне походження і виявляються на клітинах пухлин, індукованих ДНК або РНК-вмісними вірусами. Дрібні ДНК-містять вірус поліоми, вірус SV40 і вірус папіломи (вірус папіломи асоційований з раком шийки матки у людини) кодують T-антигени, властиві й іншим вірусам тієї ж групи. Дані антигени являють собою ядерні білки, які відіграють певну роль у підтриманні трансформованого стану. РНК-містять інфекційні онкогенні віруси викликають лейкози і саркоми у тварин; у людини виявлено по крайней один РНК-вірус T-клітинного лейкозу. Загальні антигени ДНК і РНК-вірусів викликають сильні гуморальний і клітинний відповіді, здатні забезпечити захист проти пухлини.
Пухлиноасоційованих антигени другого типу
Пухлиноасоційованих антигени другого типу (специфічні пухлинні антигени, опухолеспеціфіческіх Трансплантаційні антигени) можуть викликати імунну відповідь на введені пухлинні клітини в тому випадку, якщо тварина була попередньо імунізовані матеріалом тієї ж пухлини. При імунізації у генетично ідентичних мишей утворювалися цитотоксические T-клітини. здатні знищувати імплантат тільки того клону, який був використаний для імунізації. Ці цитотоксические T-клітини потім використовувалися в якості зондів для визначення пухлинного антигену при молекулярному клонуванні відповідного гена. При секвенування цього гена було показано, що поява імуногенності у антигену визначається зміною всього одного амінокислотного залишку. З огляду на, що розпізнавання антигенів цитотоксическим T-клітинами рестріктіровано по молекулам MHC класу I. можна припустити, що опухолеспеціфіческіх білок процесує в пухлинної клітці з утворенням пептиду, який потім утворює комплекс з молекулами MHC класу I і транспортується на клітинну поверхню. Експериментально показана також можливість сверхекспрессііопухолеассоціірованних антигенів другого типу. Отримано переконливі докази на користь існування імунної відповіді, рестріктірованного за антигенами MHC класу II. принаймні на пухлини людини, проте значно менше відомо про те, які пухлинні антигени розпізнаються в комплексі з молекулами MHC класу II.
Клінічні та експериментальні спостереження вказували на підвищену частоту виникнення багатьох типів пухлин для хворих з імуносупресією: 1) ймовірність виникнення пухлин у імунодефіцитних дітей в 10000 разів вище, ніж у здорових; 2) тімектомія або вроджена відсутність тимуса. як, наприклад, у мишей лінії nude, призводять до збільшення частоти спонтанних пухлин або до більшої легкості канцерогенної індукції новоутворень; 3) застосування імунодепресивної терапії сприяє виникненню неопластического зростання 4) наявність у пухлинних клітин специфічних антигенів визначає розвиток імунної відповіді, головним чином, Т-клітинного типу.
Форми імунної відповіді на пухлину:
Гуморальні (з появою АТ) Клітинні АТ + АГопухолевих клітин
Розвивається пухлина постійно вислизає від імунного нагляду за рахунок факторів імунорезистентність опухолі.Іммунорезістентность пухлини забезпечується: 1) слабкою іммунногенность пухлинних антигенів; 2) постійної модифікацією антигенів пухлини; 3) селекцією імунологічно стійких клітин; 4) втратою експресії антигенів системи HLA класу I; 5) виділенням розчинних пухлинних антигенів; 6) експресією на поверхні пухлинних клітин і викидом в міжклітинний простір рецепторів до різних цитокінів; 7) придбанням устойчи ості до запрограмованої клітинної загибелі за рахунок: втрати рецептора до ФНО, появи на мембрані молекули FasL; 8) продукцією пухлинними клітинами ІЛ-6, ІЛ-10, ФНП і т.д.
Більш того, на певному етапі розвитку пухлини імунна система господаря починає виділяти пробластомние (сприяють росту пухлини) фактори, які: а) пригнічують імунітет; б) сприяють посиленню зростання опухолі.Пробластомние чинники, що пригнічують імунітет: 1. Супресивні речовини, які продукують лімфоцитами і макрофагамі.2. Блокують антітела.3. Циркулюючі імунні комплекси.4. Простагландини ПГЕ2.5. Інтерлейкін-10.6. Трансформуючий фактор росту бета (TGFbeta), що пригнічує: а) продукцію цитокінів (ІЛ-12); б) дозрівання Т-кілерів; в) експресію рецепторів до цітокінам.Пробластомние чинники, які посилюють ріст пухлини: 1. Фактор росту пухлини, що продукується макрофагамі.2. Інтерлейкіни-2 і 6.3. Гамма-інтерферон.4. Фактор росту судинного ендотелія.5. Імунодефіцитний стан: а) порушення дозрівання Т-кілерів; б) порушення функції антиген-що представляють клітин.
Пухлинні клітини не експресують антигени тканинної сумісності 1-го класу, необхідні для розпізнавання їх цитотоксическими CD8 Т-лімфоцитами. Відомий феномен «вислизання» (escape) складається в постійній мутації пухлинних антигенів, коли в результаті відбору зберігаються тільки ті пухлинні клітини, які здатні змінюватися постійно з великою швидкістю, випереджаючи реакції системи імунітету. Генетична нестабільність пухлинних клітин, їх гетерогенність забезпечують раку надзвичайну життєстійкість.
Крім того, до феномену «вислизання» відносять: • маскування пухлинних антигенів надлишком антитіл або імунних комплексів, що виробляються імунною системою господаря пухлини; • зниження або повну блокаду Т-кілерів антитілами імунної системи господаря пухлини до протипухлинних антигенів; • зниження «рівня презентації» пухлинних антигенів макрофагами, що приводить до пригнічення продукції протипухлинних цитокінів (ФНП, інтерферони і т.д.) макрофагами.
Роль T-лімфоцитів в імунологічному нагляді
У змішаних культурах лімфоцитів і пухлинних клітин (склоки) можлива стимуляція хелпернихCD4 T-клітин цитотоксичних CD8 T-клітин. Якщо цитотоксические CD8 T-клітини виконують пряму киллерную функцію, то її успішної реалізації сприяють T-хелпери, секретуючі цитокіни. Серед них найбільшу роль відіграє IFγ, який стимулює також макрофаги і збільшує активність NK. Опухолеспеціфічние Т-клітини виявляються у хворих з різними типами пухлин. Особливою імуногенність, мабуть, має меланома: виявлено кілька антигенів, асоційованих з меланомою, які служать мішенями для цитотоксичних T-клітин. Визначено також відповідають на антигени специфічно, але не рестріктірованно T-клітини від хворих на рак молочної залози і яєчників. Яке значення мають invivo ці цитотоксические відповідні реакції залишається неясним, але в модельних експериментах на тваринах ці клітини можуть викликати регресію пухлин.
Схема дії «миттєвого імунітету». Виробилися у відповідь на вакцину універсальні антитіла спочатку ковалентно зв'язуються з окремо вводяться в кров адаптером, підбираються залежно від мішені. Потім ця система зв'язується з мішенню на поверхні пухлинної клітини, в даному випадку - двома типами интегринов. І вже після цього пухлинну клітину, обліплену антитілами «помічають» природні кілери і система комплементу (CDC). // Carlos F. Barbas / PNAS
Дія онковакціни на основі DC полягає в стимуляції цитотоксичних лімфоцитів пацієнта проти певної пухлини: активація дендритних клітин (ДК) in vitro пухлинними антигенами, активовані ДК, презентує пухлинний антиген на своїй поверхні взаємодіють з наївними Т-лімфоцитами, останні диференціюються в "професійні цитотоксические лімфоцити- кілери (ЦТЛ) ", мігрують і лизируют певну пухлина в організмі.
Подивитися всі слайди