Подпроцесс SP1. Підвищена проникність кишкових стінок для F-контенту.
Подпроцесс відомий, його роль при псоріазі досліджувалася [5,6,21]. У нормі F-контент постійно надходить в кровотік через кишкову стінку. Це відбувається в основному через межентероцітние контакти під контролем їх бар'єрної функції. В результаті генетичної схильності або гастроентерологічних захворювань бар'єрна функція порушується, і обсяг такого надходження зростає [17]. Рослинний білок глютен, який міститься в багатьох злаках, при наявності схильності (16% мають псоріаз) негативно впливає на стан ентероцитів, в результаті чого атрофуються ворсинки, і підвищується проникність кишкових стінок. Мабуть, з цим пов'язано позитивний вплив безглютенової дієти на псоріаз у пацієнтів, що мають схильність до целіакії [8].
Системний псоріатичний процес SPP і оновлення пулу нерезидентних макрофагів і дендритних клітин. Схема.
Рис.1. Системний псоріатичний процес SPP (схема) і локальний процес LP1. Нові підпроцеси виділені зеленим. Подпроцесс SP2. SIBO (small intestine bacterial overgrowth) - зростання популяцій Gram + (включаючи beta-стрептококи) і Gram (-) бактерій на слизовій тонкого кишечника.
Подпроцесс відомий, його роль при псоріазі частково досліджувалася [2,5,6]. При псоріазі є непрямі і / або прямі докази присутності BSP (продуктів розпаду BS) в шкірі і / або крові при відсутності локальних BS-інфекцій [3,10,16,23]. Найчастіше передбачалася давня BS- інфекція з подальшим тривалим персистированием і / або депонуванням BS / BSP, наприклад, в тонзиллярной тканини або безпосередньо в шкірі.
Крім бактерій, що надходять в тонкий кишечник разом з їжею і найчастіше транзитних, є ще два постійних джерела тонкокишечних популяцій:
мікрофлора верхніх дихальних шляхів, що надходить зверху при порушеннях шлункового кислотного бар'єру (SP6), і Gram (-) мікрофлора з дистальних відділів, що надходить знизу при порушеній перистальтике. Зростання тонкокишечних популяцій обмежується: антибактеріальну дію жовчних кислот (SP3); кислотністю шлункового соку; перистальтикою, виділенням імуноглобулінів; ферментативну активність; станом кишкового епітелію і слизом, що виділяється келихоподібних клітинами, що містить інгібітори росту мікроорганізмів. Присутність стрептоккоков в верхніх відділах тонкого кишечника спостерігається як при захворюваннях шлунково-кишкового тракту, так і в нормі [14,25]. SP1 і SP2 потрібно розглядати у взаємодії, так як саме їх поєднання впливає на SP4. Зокрема SP4 може відбуватися при значному рівні SP1 і незначному рівні SP2 і навпаки.
Подпроцесс SP4. PAMP-Немія. Підвищена kPAMP-навантаження на кров'яні фагоцити (Mo і iDC). Підвищений рівень kPAMP в крові. Головні ключові kPAMP це PG (в т.ч. обов'язково BSPG) і LPS.
Подпроцесс добре відомий для LPS [7] (в т.ч. при псоріазі [2]), але мало досліджувався для PG [20] (і ніколи при псоріазі). У цьому формулюванні пропонується вперше. Є підстави припустити, що при псоріазі обов'язковим kPAMP є PG (в т.ч. BSPG) [10,11]. PAMP-Немія відбувається з тієї ж причини, що і ендотоксінемія - через поєднаної дії SP1 і SP2, а також з-за перевантаження і / або порушення систем детоксикації (SP5). Важливо таке підвищення kPAMP-навантаження, при якому відбувається перепрограмування значимого відсотка кров'яних фагоцитів (SP8). Початкова стадія PAMP-немии характеризується підвищенням PAMP-навантаження на кров'яні Mo і iDC, в той час як PAMP-рівня в крові зростає повільно, відстаючи в межах норми. Уже на цій стадії може бути досягнута критична для можливості псоріазу PAMP-навантаження. На другій стадії, коли PAMP-витрата (фагоцит-залежний і фагоцит-незалежний) перестає справлятися з PAMP-надходженням, PAMP-рівень в крові стає ще вище і може бути досягнутий PAMP-рівень критичний для можливості псоріатичного артриту. Все популяції Gram + і Gram (-) бактерій, що знаходяться в мікробіоценозе слизової кишечника (SP2) в зонах його підвищеної проникності (SP1), визначають сумарне PG-надходження в кровотік і, як наслідок, сумарну PG-навантаження на фагоцити. Але тільки достатня присутність BSPG в цьому навантаженні може спричинити достатній рівень BSPG-носійства у Mo-R і DC-R (SP8). Так як TLR4 є мембранним рецептором, то LPS-навантаження впливає в першу чергу на їх перепрограмування (SP8).
Рис.2. Системний псоріатичний процес SPP і локальні підпроцеси (малюнок). Нові підпроцеси виділені зеленим. Чорні стрілки - перетворення, інші - трафік.
Системний псоріатичний процес SPP і оновлення пулу нерезидентних макрофагів і дендритних клітин
Подпроцесс SP5.Перегрузка і / або порушення систем детоксикації: печінка, жовчний міхур, нирки, кишечник та ін.
Роль систем детоксикації при псоріазі описана раніше [3]. Хвороби печінки і / або нирок посилюють перебіг псоріазу і ускладнюють його лікування. Відомі ускладнення перебігу псоріазу у пацієнтів, що мають проблеми з функцією жовчного міхура. Хронічна ендотоксінемія при псоріазі може призводити до функціональних порушень в роботі печінки і нирок, тяжкість яких залежить від її рівня і тривалості, а також від наявності супутніх
захворювань [4].
Подпроцесс SP6.Тонзіллярная BS-інфекція
Подпроцесс добре відомий і досліджувався при псоріазі [12]. Тонзіллярная BS- інфекція (як і будь-яка інша локальна BS-інфекція) створює тимчасове, але значна, надходження в кровотік BSP (в т.ч. BSPG).
Первинний каплевідний псоріаз приблизно в 30% випадків мимовільно проходить, але в 70% відразу або після ремісії перероджується в хронічний плямистий псоріаз. Можливо, що тимчасова BS-тонзіллярная інфекція, що викликає первинний каплевідний псоріаз, також стає джерелом стабільних BS-популяцій в верхніх відділах тонкого кишечника (SP2), що може привести до розвитку хронічного псоріазу. Загострення хронічного псоріазу під час BS-тонзіллярних інфекцій відбувається через значне додаткового надходження в кровотік BSP (в т.ч. BSPG).
Рис.3. Подпроцесс SP8. Під хронічною kPAMP-навантаженням утворюються перепрограмовані CD14 + CD16 + Mo-R.
Подпроцесс SP7.Отклоненіе у внутрішньоклітинному сигнальному шляху від розпізнавання MDP (NOD2-ліганда) до зміни хемостатуса (<1%).
MDP (muramyl dipeptide) є фрагментом PG, що утворюється після його внутрішньоклітинної деградації. Саме MDP є основним лігандом внутрішньоклітинного рецептора NOD2. Поява «неправильних» кров'яних фагоцитів можливо, коли у кістковомозкових стовбурових MoDP (і, як наслідок у кров'яних Mo і iDC) ослаблений внутрішньоклітинний сигнальний шлях: від контакту MDP з NOD2 до зміни хемостатуса. Це обумовлено змінами на рівні ДНК і є вродженим або набутим внаслідок мутагенезу відхиленням. «Неправильний» фагоцит і без хронічно підвищеної PG-навантаження поводиться як R-фагоцит, оскільки ендоцитоз малого обсягу PG не змінює його хемостатуса. При наявності такого відхилення у MoDP псоріаз може виникнути вже при невисокій BSPG-навантаженні. Усунення відхилення відбувається при алогенних трансплантації кісткового мозку (що здійснюється за значно серйозними показаннями, ніж псоріаз), коли відбувається заміна MoDP - стовбурових попередників iDC і Mo [19]. В кровотоці відбувається зниження рівня «неправильних» фагоцитів реципієнта і підвищення рівня нормальних фагоцитів донора. Полегшується перебіг важкої хвороби, через яку була призначена пересадка, а заодно зникає псоріаз, назавжди або до того моменту, коли PG-навантаження (SP4) підвищиться, стане хронічною і включить SP8. За статистикою це відбувається менш ніж в 1% випадків і, отже, SP7 є вельми рідкісною альтернативою SP4.
Подпроцесс SP8. Перепрограмування і підвищений kPAMP-носійство кров'яних Mo-R і DC-R (обов'язково з BSPG).
Цей подпроцесс є підсумковим для системного процесу SPP в цілому і тут формулюється вперше. Хронічно підвищена kPAMP-навантаження (SP4) забезпечує перепрограмування (толерізацію) частини кров'яних Mo і iDC, які не встигли швидко піти з кровотоку в селезінку, лімфовузли або тканини. Швидкість і напрямок догляду фагоцитів з кровотоку визначається їх хемостатусом. Під тимчасової kPAMP-навантаженням хемостатус фагоцити зазнає значних змін, але на час [13]. Логічно припустити, що знижуючи виділення прозапальних цитокінів (TNF-alpha і ін.) Перепрограмовані фагоцити також припиняють значущі зміни свого хемостатуса. Освіта перепрограмованих фагоцитів носить імовірнісний характер, адже для конкретного фагоцити kPAMP-навантаження стане хронічною, якщо він зустріне F-контент, переважно містить kPAMP, кілька разів поспіль за короткий час. Тобто так, щоб встиг виробитися і зберегтися в достатній кількості внутрішньоклітинний протеїн IRAK-M [13], який тимчасово блокує внутрішньоклітинні сигнальні шляхи, що ведуть від конкретних PAMP-рецепторів (TLR4 при LPS-навантаженні, TLR2 і NOD2 при PG-навантаженні) [13] .
Судячи за часткою PG + моноцитів серед загального їх числа [10] при псоріазі перепрограмувати стають не більше 10% кров'яних фагоцитів. Вважаємо, що найбільш схильні до цього фракції кров'яних CD14 + CD16 + Mo і CD16 + iDC. На рис.3 зображено можлива послідовність подій, що призводить до перепрограмування і утворення CD14 + CD16 + Mo-R. Саме у цій фракції експресія CCR7 нижче, ніж у CD14 ++ Mo, але при цьому зберігається досить високий потенціал фагоцітірованія [9,24]. Ця фракція найбільш активно виробляє TNF-alpha і iNOS, а також більш здатна (в порівнянні з CD14 ++ Mo і CD16 + Mo) до швидкого (без поділу) перетворенню в MoDC. Цілком ймовірно, що саме CD14 + CD16 + Mo-R є попередниками BDCA- 1 (-) TipDC (90% загального числа TipDC [26]). Нормальний CCR7 (low) S2 + Mo має шанси неодноразово прийняти kPAMP-навантаження (1), оскільки низька експресія CCR7 неоднозначно говорить його поведінку. Він може донести F-контент в лімфовузол (2), а може і деградувати F-контент, залишаючись в кровотоці і повернутися до вихідного хемостатусу (3), але при цьому рівень внутрішньоклітинного блокуючого протеїну IRAK-M трохи виросте. І, якщо нова kPAMP-навантаження не змусить себе чекати, то кожен наступний цикл перетворень (1,3) підніме рівень IRAK-M ще вище. Як тільки рівень IRAK-M стане блокуючим, відбудеться перетворення (4) в F + CCR7 (-) S2 + Mo-R. Хемостатус Mo-R такий, що вони можуть бути притягнуті тільки в нелімфатіческіе тканини (5).
У разі дії SP7 все фагоцити можна вважати як-би перепрограмувати. Ендоцітіруя F-контент R-фагоцити підвищують рівень kPAMP-носійства (ст. Т.ч. BSPG-носійства). Щоб сумарне kPAMP- носійство було значимо, kPAMP-навантаження повинна бути підвищеною в разі SP4 і може бути епізодичною в разі SP7. Тільки за цих умов буде підтримуватися достатній для ініціації і підтримки псоріазу темп надходження kPAMP (в т.ч. BSPG) всередині R-фагоцитів в дерму.
Локальний процес LP1. Залучення Mo, Mo-R, iDC, DC-R з кровотоку. Гомеостатическое або запальне оновлення пулу дермальних нерезидентних макрофагів MF і дендритних клітин.
Повний текст статті, на якій засновано дане повідомлення, розміщений в Інтернет на сайті www.psora.df.ru
В кінці англомовних журнальних публікацій вказано PubMed ID.