Гормони (первинні посередники), зв'язуючись з рецепторами на поверхні клітинної мембрани, утворюють комплекс гормон-рецептор, який трансформує сигнал первинного посередника в зміна концентрації особливих молекул усередині клітини - вторинних посередників. Вторинними посередниками можуть бути наступні молекули: цАМФ, цГМФ, ІФ3. ДАГ, Ca 2+. NO.
Гормони, взаємодія яких з рецептором клітини-мішені призводить до утворення цАМФ, діють через трикомпонентної систему, яка включає білок-рецептор, G-білок і фермент аденілатциклазу. Утворений під дією аденілатциклази цАМФ активує протеїн А, фосфорилюється-ющую ферменти і інші білки (див. Розділ 5). Відомо більше 200 різних G-білків, в структурі яких виявлено 3 субодиниці # 945 ;, # 946; і # 947; (Див. Розділ 5). За відсутності гормону # 945; -субодиниці G-білка пов'язана з ГДФ. Освіта комплексу гормон-рецептора призводить до конформаційних змін # 945; -суб'едіні-ці, заміні ГДФ на ГТФ і отщеплению димера # 946; # 947; від # 945; -ГТФ. У разі рецепторів, сполучених з Gs -белком, субодиниця # 945; s -ГТФ активує аденілатциклазу (рис. 11-3).
У разі рецепторів, сполучених з Gi білком, субодиниця # 945; i -ГТФ пригнічує аденілатциклазу. У таблиці 11-4 наведені приклади гормонів, взаємодія яких з відповідним рецептором активує або пригнічує аденілатциклазу.
Інша система, яка генерує цГМФ як вторинний посередник, пов'язана з гуанілат-циклази. Цитоплазматичний домен такого типу рецепторів володіє активністю гуа-нілатціклази, яка каталізує реакцію утворення цГМФ з ГТФ (подібно аденілат-
Таблиця 11-3. Основні етапи передачі гормональних сигналів
Мал. 11-3. Передача гормональних сигналів через мембранні рецептори. ІФ3 - інозитол-3-фосфат; ДАГ - диацилглицерол; ФІФ2 - фосфоінозітолбісфосфат; СТГ - соматотропний гормон.
Таблиця 11-4. Активація та інгібування адені-
* V1 - і V2-рецептори рассмот нижче (IV, A).
Циклази). Молекули цГМФ можуть активувати іонні канали або активувати цГМФ-зави-сімую протеинкиназу G, що бере участь в фосфо-рілірованіі інших білків в клітині. Наприклад, фосфодіестерази, яка гідролізує цАМФ до АМФ, активується в результаті фосфору-вання цГМФ-залежної протеїнкінази.
Деякі гормони (наприклад, вазопрес-син або адреналін), утворюючи комплекс з відповідними рецепторами (рецептор V1 для вазопресину і # 945; 1 рецептор для адреналіну), через активацію відповідних G-білків активують фосфоліпазу С, в результаті чого в клітці з'являються вторинні посередники ІФ3. ДАГ. Молекула ІФ3 стимулює вивільнення Ca 2+ з ЕР. Кальцій зв'язується з білком кальмодулином. Цей комплекс активує
Са 2+ -кальмодулінзавісімую протеинкиназу. Іони кальцію і ДАГ беруть участь в активації протеїнкінази С (див. Розділ 5).
Багато гормони передають сигнал в клітку через рецептори, які або мають тиро-зінкіназной активністю, або зв'язуються з цитоплазматичними білками, які проявляють активність тирозинкінази. Зв'язування інсуліну з мембранним рецептором, який є тирозинкіназ і має центр фосфорилюються-вання, ініціює автофосфорилювання і подальше фосфорилирование субстратів рецептора інсуліну та інших білків (див. Розділи 5 і нижче підрозділ III, Ж).
У разі взаємодії, наприклад, епідер-мального фактора росту або інсуліноподібний-го фактора росту -1 з мембранним рецептором спочатку відбуваються димеризація рецептора і його активація. Активоване таким чином гомодимер рецептора, ділянка якого на внутрішній стороні мембрани володіє активністю тирозинкінази, фосфорилюється-ється сам (автофосфорилювання) і викликає фосфорилювання інших білків і ферментів, які беруть участь в активації факторів транскрипції генів.
Деякі гормони (наприклад, гормон росту, пролактин, інтерферон, цитокіни) взаємодіють з мембранними рецепторами, асоційованими з цитоплазматичними протеїн-кіназа (так званими «Янус-кіназами», або кіназами сімейства JAK). Приєднання гормону викликає дімерізацію рецептора, приєднання Янус-кіназ, їх аутофосфорілірова-ня і активацію. Янус-кінази, в свою чергу, фосфорилируют рецептор по залишками тирозину, в результаті чого рецептор зв'язується з іншими білками, наприклад, особливими білками - переносниками сигналу і активаторами транскрипції (ПСАТ, або STAT - від англ. Signal transducer and activator of transcription - переносник сигналу і активатор транскрипції). Далі слід ініційований тирозинкіназ каскад реакцій фос-форілірованія. Білки STAT фосфорилюються, утворюють димери, транспортуються в ядро, де, зв'язуючись зі специфічними ділянками ДНК, беруть участь в регуляції транскрипції (рис. 11-4).
Сигнальної молекулою в клітці може служити також оксид азоту NO, що утворюється в організмі з аргініну за участю ферменту
NO-синтази, присутнього в нервовій тканині, ендотелії судин, тромбоцитах і інших тканинах (див. Розділ 9). Молекула NO може швидко дифундувати через мембрану ен-дотеліальних клітин, де вона синтезується, в сусідні клітини. Дія оксиду азоту короткочасно, так як T1 / 2 NO коливається в межах 5-10 с. У крові молекула існує приблизно 100 мс, оскільки швидко взаємодіє з молекулярним киснем, утворюючи нітрит, який далі перетворюється в нітрат і екскрету-ється з сечею. У клітинах-мішенях, наприклад, ендотеліальних клітинах NO взаємодіє з вхідним в активний центр гуанілатциклази іоном заліза (див. Розділ 5), сприяючи тим самим швидкому утворенню цГМФ. Збільшення концентрації цГМФ у клітинах гладких м'язів викликає активацію кіназ, що в кінцевому підсумку призводить до розслаблення ГМК судин і подальшого їх розширення. Механізм дії оксиду азоту пояснює використання нітрогліцерину в якості лікарського препарату для зняття гострих болів в серці, оскільки нітрогліцерин - джерело утворюються молекул NO, які і викликають розслаблення кровоносних судин і збільшення припливу крові в міокард.