Пароксетин (paroxetine) відноситься до селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС / SSRI) - сучасної групи антидепресантів другого покоління, які отримали широку популярність в лікуванні депресивних розладів. До поширених представникам СИОЗС відносяться флуоксетин, циталопрам, есциталопрам, сертралін, флувоксамін і власне пароксетин.
У світлі сучасних нейромедіаторних уявлень підвищення концентрації серотоніну, чому сприяє блокада постсинаптичних 5-НТ рецепторів, обумовлює антидепресивну і антітревожним дію групи СИОЗС. На струнку концепцію цих теоретичних побудов кидає «тінь» лише феномен препарату тианептина - активатора зворотного захоплення серотоніну. Тіанептін нез'ясовним чином, знижуючи концентрацію серотоніну, надає не тільки анксиолитический і тимоаналептический, але навіть гипертимический ефект, у зв'язку з чим він внесений до списку предметно-кількісного обліку [1, 2].
Що стосується пароксетину, то він має унікальну біохімічної активністю: всмоктується незалежно від прийому їжі з засвоюваністю вище 60%, концентрація в крові наростає по параболі протягом 5 годин, період напіввиведення розтягнутий на добу, ферментна утилізація в організмі не дає активних метаболітів, що сприяють розвитку кумулятивного ефекту. У той же час вплив пароксетину на медіаторні структури обмежується в основному блокуванням системи захоплення серотоніну, обходячи стороною інші рецептори, відповідальні у випадках застосування традиційних антидепресантів груп трициклічнихантидепресантів (ТЦА) і інгібіторів моноамінооксидази (ІМАО) за виражені побічні явища (антихолінергічні, антигістамінні та ін .). До переваг препарату також варто віднести його малу метаболічну чутливість до захворювань органів виведення легкої і навіть середнього ступеня; низьку токсичність - летальна доза в сотні разів перевищує терапевтичну і, фактично, не визначена [3].
Дослідження, присвячені вивченню дії пароксетину, проходять в двох напрямках. До першого відноситься вивчення ефективності препарату при депресивних розладах, до другого - застосування при інших психопатологічних станах.
Перший напрямок, в свою чергу, підрозділяється на два: вплив пароксетину на окремі симптоми депресії, і порівняльна ефективність препарату в ряді антидепресантів.
Другий напрямок ділиться також на два: дія пароксетину на недепресивні психічні розлади і застосування його при соматичних станах.
Ефективність застосування препарату ПРИ ДЕПРЕСИВНИХ РОЗЛАДАХ
Дослідження на цю тему є найчисленнішими і включають значні когорти хворих. Так, наприклад, D. Sheehan і співавт. використовували дані про лікування 2963 пацієнтів [4].
Узагальнені результати свідчать про те, що середня терапевтична доза препарату становить 20 мг / добу, максимальна 60 мг / сут. Відразу після початку терапії, в деяких випадках на 2-й день, проявляється тимоаналептическое дію. Причому зменшення глибини депресії є універсальним і не залежить від нозології психопатологічних проявів, віку і статі реципієнтів. Кілька більш відставленим виявляється анксиолитический ефект, хоча і настає досить швидко - протягом першого тижня терапії. До особливостей усуває тривогу дії відноситься відновлення правильного добового режиму сну: відсутність сонливості вдень і повноцінний сон вночі. На третьому тижні терапії виступає м'який активуючий ефект, що не супроводжується загостренням психопатологічної симптоматики, спочатку зростає фізична витривалість, а на четвертому тижні достовірно реєструється відновлення розумової працездатності. Повний клінічний ефект у більшості випадків настає після закінчення 4 тижнів терапії [3, 4, 16].
Особливістю застосування пароксетину є його особлива значимість в якості препарату 1-й лінії при наявності коморбідних тривожно-фобічних розладів, а також соматичної обтяженості серцево-судинними, ендокринними захворюваннями і патологією паренхіматозних органів. Схвальні відгуки дані багатьма дослі-послідовників і практикуючими лікарями при депресивних станах пубертатного і инволюционного віку, що зв'язується з підвищеною чутливістю і особливостями фізіології осіб цих вікових періодів. Причому відсутності побічних мускаринових ефектів і явищ кумуляції надається провідне значення [3, 6, 7, 12].
Друга підгрупа робіт першого напрямку присвячена порівняльній ефективності пароксетину з іншими антидепресантами, переважно препаратами ТЦА і ІМАО.
У порівнянні з ТЦА пароксетин має меншу активність, але лише у важких, психотичних станах. На початкових етапах розвитку депресій, а також при легких і навіть середніх ступенях захворювання деякі дослідники відзначають більший ефект від лікування препаратами СИОЗС в порівнянні з ТЦА. Відсутність антіхо-лінергіческіе (сухість у рт, нечіткість зору, утруднене сечовипускання, запори, порушення пам'яті, загострення наріжної глаукоми), антигістамінні (седативний ефект, збільшення маси тіла), альфа-адренолитического (ортостатичнагіпотензія), серцево-судинного (синусова тахікардія, аритмії, уповільнення провідності міокарда) і іншого (статева дисфункція, порушення когнітивних і психомоторних процесів, судомні стани) дії, властивого ТЦА, робить застосування пароксетину в багатьох випадках редпочтітельним [3, 8].
Порівняння пароксетину з ИМАО представляється скрутним в силу різнорідності останніх. Необоротні ИМАО в силу наявності «сирного» ефекту - гіпертонічний криз при вживанні продуктів, що містять тирамін (сир, вершки, копченості, бобові, пиво, каву, червоні вина, дріжджі, шоколад, печінка, банани -внушітельний список), гепатотоксического і грубого стимулюючого дії не порівнювалися з СИОЗС. Що стосується оборотних ІМАО, тобто думки, що їх фармакологічна активність порівнянна з ТЦА, т. Е. Вище, ніж у пароксетину, але супроводжується антихолінергічними і серцево-судинної побічними явищами. Особливе питання представляє поєднання препаратів обох груп, що є досить ризикованим, який веде до розвитку «серотонінового» синдрому, про який буде сказано нижче. При виникненні необхідності переходу з ліків СИОЗС на ИМАО рекомендований «отмивочний» період 5 тижнів [8, 14, 17].
Застосуванні пароксетину ПРИ недепресивні РОЗЛАДАХ
Вплив препаратів СІЗЗС на недепресивні психічні розлади вивчаються, головних чином, при станах, істотним компонентом яких виступає тривога.
Дослідження, проведені на великих групах пацієнтів (від 100 до 1000 чоловік) показали значну ефективність застосування препарату. Він призначається в середній терапевтичній дозі 40 мг / сут, максимальної терапевтичної дозі 60 мг / сут. На другому тижні настає помітний ефект, курс лікування до досягнення значного послаблення симптоматики становить 3 місяці. Після активного лікування такі хворі зазвичай вимагають досить тривалої підтримуючої терапії 20-40 мг / добу протягом 6 місяців. Дія пароксетину достовірно більш ефективно, ніж у кломіпраміна - потужного неселективного серотонінергічного препарату, транквілізаторів бензодіазепінового ряду і антидепресантів оборотних ІМАО. Під час терапії немає побічних явищ, ознак звикання і залежності, вживання алкоголю не знижує ефекту препарату. Єдиним слабким місцем пароксетину є кілька відставлений, в порівнянні з транквілізаторами, дія [5, 6, 7, 9].
Досвід застосування пароксетину в клініці соматичних хвороб показав доцільність його використання при соматичних катастрофах: інсультах, інфарктах міокарду, гіпертонічних кризах як в гострому періоді, так і при залишкових явищах, т. Е. В станах, крім соматичних включають компонент паніки або тривоги. Препарат призначається в середній терапевтичній дозі 20 мг / добу протягом 2-3 тижнів. Ознаки тривоги проходять приблизно до кінця першого тижня терапії. До особливостей застосування пароксетину в соматичної практиці дослідники відносять одночасне позитивний вплив на симптоми тривоги і загальмованості [11, 13].
Крім описів психотропної дії, є згадки про соматотропной активності препарату. Так, у хворих, що перенесли інфаркт міокарда, пароксетин надає парасимпатичний вплив, знижує ризик виникнення шлуночкових порушень ритму, а пацієнти з бронхіальною астмою виявляють приріст показників бронхіальної прохідності [10, 11].
В ряду препаратів групи СИОЗС пароксетин займає місце, яке характеризується найбільш врівноваженим дією з переважанням анксиолитического ефекту, що відображено в наведеній нижче схемі (рис. 1).
Таблиця. порівняння СІОЗН
Як видно з таблиці найбільш активним препаратом з явищами кумуляції і освітою психотропної метаболіти, стимулюючим загострення продуктивної симптоматики, є флуоксетин, що вимагає обережності при його застосований-ванні на відміну від м'якої дії пароксетину.
Побічні явища при застосуванні пароксетину є нечастими і представлені диспепсичні розлади і одиничними випадками виникнення гипоманий без переконливих доказів, що гіпертимічні симптоми розвинулися внаслідок впливу препарату, а не в рамках зміни фази основного захворювання [15].
Важким і зрідка летальним ускладненням є можливість розвитку «серотонінового» синдрому (СС) при поєднаній терапії СІЗЗС і ИМАО, СИОЗС і ТЦА, СІОЗ і трамадолом, СІОЗ і солями літію, СІОЗ і карбамазепіном. Цей синдром проявляється у вигляді симптомів розладу шлунково-кишкового тракту (різноманітні диспепсичні явища), ураження ЦНС (екстрапірамідні явища, міоклонічні судоми), Маніакально подібне порушень, розладів свідомості (сплутаність). На висоті роз-ку СС нагадує злоякісний нейролептичний синдром, а можлива смерть настає від гострих серцево-судинних порушень. І хоча СС описаний тільки при терапії флуоксетином, мабуть, слід дотримуватися обережності і під час лікування іншими препаратами СИОЗС [17].
Нарешті, є повідомлення про ймовірне тератогенний ефект пароксетину при його застосуванні в перші три місяці вагітності. Цей ефект нібито може проявлятися у вигляді різних вад серця з ймовірністю 1,5-2%. Заплановано вивчення всіх препаратів СІЗЗС на предмет виявлення їх впливу на плід людини. З іншого боку, багато фахівців радять застосовувати СИОЗС як препарат вибору, в порівнянні з ТЦА і ІМАО, при вагітності [18, 19, 20].
У висновку наводиться схема психотропної профілю пароксетину в порівнянні з типовими представниками ТЦА - амитриптилином, і селективних ІМАО - пиразидолом (рис. 2).
Мал. 2. Схема психотропної профілю пароксентіна
ТА - тимоаналептическое дію
СД - седативну дію
АГ - анксіогенним дію
АЛ - анксіолітичну дію
CT - стимулюючу дію
ТЛ - тимолептичну дію
Незважаючи на очевидні переваги нових антидепресантів (зокрема, пароксетину) перед ТЦА в певних клінічних ситуаціях, в Росії до останнього часу для лікування більшості пацієнтів використовуються «старі» антидепресанти. Однією з провідних причин цього є роками напрацьовані клінічні стереотипи, які глибоко вкоренилися у свідомості фахівців. Крім того, серйозним обмежуючим фактором широкого використання нових засобів була їх дорожнеча. Але ситуація змінюється. Рік від року все нові і нові засоби стають більш доступні більшості пацієнтів. Саме цим вимогам задовольняє новий антидепресант плиз (пароксетин), вироблений компанією Пліва (Хорватія).