Е. А. Прохорович, доктор медичних наук, Є. Г. Силіна, кандидат медичних наук
МДМСУ, Москва
Антибактеріальні препарати з групи фторхінолонів є одним із перших місць в лікуванні різних бактеріальних інфекцій, в тому числі в амбулаторних умовах. Однак настільки популярні в даний час ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, пефлоксацин мають високу активність відносно грамнегативних збудників, помірної активністю проти атипових збудників і малоактивні щодо пневмококів і стрептококів, що значно обмежує їх застосування, особливо при респіраторних інфекціях.
В останнє десятиліття в клінічну практику почали входити нові препарати з цієї групи - т. Зв. нові фторхінолони, які зберігають високу активність проти грамнегативних збудників, властиву їх попередникам, і при цьому значно активніші проти грампозитивних і атипових мікроорганізмів. Одним з таких препаратів є левофлоксацин (таваник). За хімічною структурою він є лівообертаюча офлоксацину. Широкий спектр антибактеріальної активності, висока безпека, зручні фармакокінетичнівластивості обумовлюють можливість його широкого застосування при різних інфекціях.
Левофлоксацин має швидким бактерицидною дією, оскільки проникає всередину мікробної клітини і пригнічує, так само як і фторхінолони першого покоління, ДНК-гіразу (топоізомеразу II) бактерій, що порушує процес утворення бактеріальної ДНК. Ферменти клітин людини не чутливі до фторхінолонів, і останні не надають токсичної дії на клітини макроорганізму. На відміну від препаратів колишнього покоління нові фторхінолони інгібують не тільки ДНК-гіразу, але і другий фермент, відповідальний за синтез ДНК, - топоїзомеразу IV, виділену у деяких мікроорганізмів, насамперед грампозитивних. Вважається, що саме впливом на цей фермент пояснюється висока антіпневмококковой і антистафилококковая активність нових фторхінолонів.
Левофлоксацин має клінічно значущим дозозалежним постантибіотичний ефектом, достовірно більш тривалим у порівнянні з ципрофлоксацином, а також тривалим (2-3 години) субінгібірующіх дією.
Під дією левофлоксацина відзначено підвищення функції поліморфноядерних лімфоцитів у здорових добровольців і ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Показано його імуномодулюючу дію на тонзіллярние лімфоцити у хворих на хронічний тонзиліт. Отримані дані дозволяють говорити не тільки про антибактеріальної активності, а й про синергическом протизапальну і антиалергічну дію левофлоксацину.
Спектр антимікробної активності
Левофлоксацин характеризується широким антимікробним спектром, що включає грампозитивні та грамнегативні мікроорганізми, в тому числі внутрішньоклітинні збудники (табл. 1).
При порівнянні ефективності різних антибактеріальних препаратів щодо збудників респіраторних інфекцій було виявлено, що левофлоксацин щодо протимікробної активності перевершує інші препарати. До нього виявилися чутливі все штами пневмокока, в тому числі пеніцилін, при порівняно більш низької чутливості пневмококів до препаратів порівняння: офлоксацин - 92%, ципрофлоксацин - 82%, кларитроміцин - 96%, азитроміцин - 94%, амоксицилін / клавуланат - 96%, цефуроксим - 80%. До левофлоксацину виявилися також чутливі все штами моракселли катараліс, гемофільної палички та метицилін чутливого золотистого стафілокока, 95% штамів клебсієли пневмонії.
Більший ризик розвитку антибіотикорезистентності пов'язаний не з пневмококами, а з грамнегативними бактеріями. У той же час, за деякими даними, застосування левофлоксацину в відділеннях інтенсивної терапії не супроводжується значним зростанням резистентності грамотрицательной кишкової флори.
Левофлоксацин добре всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Його біодоступність становить 99% і більше. Так як левофлоксацин майже не піддається метаболізму в печінці, це сприяє швидкому досягненню максимальної його концентрації в крові (значно вищою, ніж у ципрофлоксацину). Так, при призначенні добровольцям стандартної дози фторхинолона значення його максимальної концентрації в крові при прийомі левофлоксацину становили 2,48 мкг / мл / 70 кг, ципрофлоксацину - 1,2 мкг / мл / 70 кг.
Після прийому разової дози левофлоксацину (500 мг) його максимальна концентрація в крові, що дорівнює 5,1 ± 0,8 мкг / мл, досягається через 1,3-1,6 години, при цьому бактерицидна активність крові проти пневмококів зберігається до 6,3 години незалежно від їх чутливості до пеніцилінів і цефалоспоринів. Довший час, до 24 годин, зберігається бактерицидну дію крові на грамнегативні бактерії сімейства Enterobacteriacae.
Період напіввиведення левофлоксацину становить 6-7,3 години. Близько 87% прийнятої дози препарату виділяється з сечею в незміненому вигляді протягом наступних 48 годин.
Левофлоксацин швидко проникає в тканини, при цьому рівні тканинних концентрацій препарату вище, ніж в крові. Особливо високі концентрації встановлюються в тканинах і рідинах респіраторного тракту: альвеолярних макрофагах, слизової бронхів, бронхіальному секреті. Левофлоксацин також сягає високих концентрацій всередині клітин.
Тривалий період напіввиведення, досягнення високих тканинних і внутрішньоклітинних концентрацій, а також наявність постантибиотического дії - все це дозволяє призначати левофлоксацин один раз на добу.
Біодоступність левофлоксацину знижується при одночасному прийомі з антацидами, сукралфатом, препаратами, що містять солі заліза. Інтервал між прийомом цих лікарських засобів і левофлоксацину повинен становити не менше 2 годин. Інших клінічно значущих взаємодій левофлоксацина виявлено не було.
Існує багато публікацій, присвячених результатам клінічних досліджень ефективності застосування левофлоксацину. Нижче представлені найбільш значущих з них.
У багатоцентровому рандомізованому дослідженні, що включив 590 пацієнтів, порівнювалася ефективність і безпеку двох режимів лікування: левофлоксацину в / в і / або перорально в дозі 500 мг на добу і цефтриаксону в / в 2,0 г на добу; і / або цефуроксиму перорально 500 мг два рази на добу в комбінації з еритроміцином або доксицикліном у хворих з позалікарняної пневмонією. Тривалість терапії 7-14 днів. Клінічна ефективність склала 96% в групі левофлоксацину і 90% в групі, що одержувала цефалоспорини. Ерадикація збудників була досягнута відповідно у 98 та 85% хворих. Частота небажаних дій в групі левофлоксацину становила 5,8%, а в групі порівняння 8,5%.
В іншому великому рандомізованому дослідженні порівнювалася ефективність лікування хворих з важкою пневмонією левофлоксацином 1000 мг на добу і цефтріаксоном - 4 г на добу. Перші дні левофлоксацин призначили в / в, потім перорально. Результати лікування в обох групах виявилися порівнянні, але в групі цефтріаксону спостерігалася достовірно більш часта зміна антибіотика в перші дні лікування - через недостатнє клінічного ефекту.
Порівнянні результати були отримані і при порівнянні груп пацієнтів, які отримували лікування левофлоксацином і коамоксіклава.
Ефективність монотерапії левофлоксацином вивчалася у більш ніж 1000 пацієнтів з позалікарняної пневмонією. Клінічна і бактеріологічна ефективність становили тут 94 і 96% відповідно.
Фармакоекономічні дослідження показали, що загальні витрати на лікування пацієнтів левофлоксацином і комбінацією цефалоспорина і макроліда порівнянні або навіть трохи нижче в групі левофлоксацину.
У пацієнтів із загостренням хронічного бронхіту порівнювалася ефективність лікування левофлоксацином в дозі 500 мг на добу перорально і цефуроксиму аксетил всередину 500 мг два рази на добу. При цьому клінічна і бактеріологічна ефективність не розрізнялася залежно від груп і становила 77-97%.
Таким чином, в даний час можна вважати доведеною високу ефективність левофлоксацину при респіраторних інфекціях нижніх дихальних шляхів. Результати проведених досліджень дозволили включити левофлоксацин як препарат першого ряду або альтернативний в схему лікування пацієнтів з позалікарняної пневмонією і загостреннями хронічного бронхіту (табл. 2).
В останні роки левофлоксацин став більш широко використовуватися і при інших інфекційних захворюваннях. Так, з'явилися повідомлення, що стосуються його успішного застосування у хворих з гострими синусити. Левофлоксацин в 100% випадків активний проти найбільш часто зустрічаються бактеріальних збудників цього захворювання; по ефективності його можна порівняти з амоксициліном / клавуланату в великих дозах і значно перевершує цефалоспорини, котримоксазол, макроліди і доксициклін.
Вище наводилися фармакокінетичні показники високого змісту левофлоксацина в тканинах. Це поряд з антимікробним спектром препарату послужило підставою для його використання з метою профілактики інфекційних ускладнень при ендоскопічних методах лікування і діагностики, наприклад при ретроградної холангіопанкреатографія і для періопераційної профілактики в ортопедії.
Застосування левофлоксацину в цих ситуаціях представляється перспективним і вимагає подальшого вивчення.
Левофлоксацин вважається одним з найбезпечніших антибактеріальних препаратів. Однак при його призначенні існує ряд обмежень.
У пацієнтів з порушенням функції печінки коригувати дозу препарату не потрібно, але порушення функції нирок при зниженні кліренсу креатиніну (менше 50 мл / хв) вимагає зменшення дози препарату. Додатковий прийом левофлоксацину після проведення гемодіалізу або амбулаторного перітоніального діалізу.
Левофлоксацин не застосовується у вагітних і годуючих жінок, у дітей і підлітків. Препарат протипоказаний пацієнтам, у яких в анамнезі є небажані реакції на лікування фторхінолонами.
У хворих похилого та старечого віку при прийомі левофлоксацину не виявлено підвищеного ризику розвитку небажаних побічних реакцій і не потребують коригування доз.
Контрольовані клінічні дослідження показали, що побічні реакції при застосуванні левофлоксацину виникають рідко і здебільшого не є серйозними. Існує залежність між дозою препарату і частотою розвитку НД: при добовій дозі 250 мг їх частота не перевищує 4,0-4,3%, при дозі 500 мг / сут. - 5,3-26,9%, при дозі 1000 мг / добу. - 22-28,8%. Найбільш часто спостерігалися симптоми шлунково-кишкової диспепсії - нудота і діарея (1,1-2,8%). При внутрішньовенному введенні можливе почервоніння місця ін'єкції, іноді спостерігається розвиток флебітів (1%).
Левофлоксацин випускається в двох формах: для внутрішньовенного введення і прийому всередину. Застосовується по 250-500 мг один раз на добу, при важких інфекціях можливе призначення по 500 мг два рази на добу. При пневмонії тривалість лікування становить 10-14 днів, при загостренні хронічного бронхіту - 5-7 днів.
Таблиця 1. Спектр протимікробної активності левофлоксацину
S. pneumoniae Стрептококи Стафілококи Хламідії Мікоплазма Легионелла H. parainfluenzae M. catarrhalis K. pneumoniae B. pertussis Іерсініі Сальмонели Citrobacter spp. E. coli Enterobacter spp. Acinetobacter spp. P. mirabilis, vulgaris Neisseria spp. C. perfringens B. urealyticus
Ентерококи Листерии Peptococcus Peptostreptococcus S. spp. S. marcescens H. influenzae P. aeruginosa
C. difficile Pseudomonas spp. Фузобактеріі Гриби Віруси M. morgani Рекомендації Американського товариства інфекційних захворювань по емпіричної антибактеріальної терапії
Клінічна сітуаціяАнтібіотікі вибораАльтернатівние антибіотики Амбулаторне лікування пневмонії
Ймовірний збудник - пеніцилін пневмококів
аспіраційна пневмонія
Імовірність комбінації пневмокока і Г- збудників Макроліди або нові фторхінолони Доксициклин (у хворих молодше 50 років без факторів ризику)
нові фторхінолони
Амоксицилін / клавуланат, кліндаміцин
Амоксицилін / клавуланат, цефуроксим аксетил Лікування пневмонії в терапевтичному стаціонарі Цефалоспорини III + макроліди / нові фторхінолони Лікування пневмонії у відділенні інтенсивної терапії
аспіраційна пневмонія
У пацієнтів з хронічними захворюваннями легенів Цефалоспорини III + макроліди / нові фторхінолони Нові фторхінолони + кліндаміцин / метронідазол, # 946; -Лактамами / інгібітори # 946; -Лактамаз
Антісінегнойнимі пеніциліни / антісінегнойнимі цефалоспорини / карбопенеми + макролід / новий фторхінолон
Левофлоксацин має широкий спектр дії, що включає більшість грампозитивних і грамнегативних збудників, в тому числі внутрішньоклітинно розташованих На відміну від раніше застосовувалися фторхінолонів левофлоксацин має високу активність проти грампозитивних коків, в тому числі пневмококів, стійких до пеніциліну, еритроміцину. Крім того, левофлоксацин активніший стосовно атиповим збудників. Левофлоксацин має зручні фармакокінетичними властивостями: високою біодоступністю, тривалим періодом напіввиведення, що дозволяє використовувати його раз на добу, створює високі тканинні і внутрішньоклітинні концентрації Препарат не метаболізується в печінці, не має небажаних лікарських взаємодій; не вимагає корекції дози у хворих літнього віку. Левофлоксацин добре переноситься і є одним з найбезпечніших антибактеріальних препаратів Перспективним представляється використання препарату при інфекціях сечовивідних шляхів, шкіри і м'яких тканин, для профілактики ускладнень у хірургії Наявність двох форм препарату - для парентерального і перорального застосування - дозволяє використовувати його в режимі ступеневої терапії, що поряд з можливістю одноразового прийому значно полегшує працю медперсоналу і зручно для пацієнта