Як уже згадувалося, механізм дії лікарських засобів пов'язаний з їх впливом на біологічні субстрати клітини, що призводить до розвитку фармакологічного ефекту. Роль таких біологічних субстратів можуть виконувати:
- Молекули неорганічних речовин - іони заліза для дефероксамина, соляна кислота для гідроксиду алюмінію, молекули води для наркотичних газів;
- Структурні білки клітини - колхіцин, мебендазол впливають на білок тубулін, який формує мікротрубочки;
- Білки-ферменти - каптоприл блокує ангіотензин-перетворює фермент;
- Транспортні білки - серцеві глікозиди порушують роботу Na + / K + -АТФази;
- Нуклеїнові кислоти - ряд протипухлинних засобів змінює структуру ДНК клітини.
Найбільш важливим є взаємодія лікарської речовини з особливими регуляторними молекулами клітини - рецепторами для нейромедіаторів, гормонів та інших біологічно активних речовин.
Рецептор (лат. Recipere - отримувати) - специфічні молекулярні компоненти клітини, які при взаємодії з лігандами піддаються конформаційних змін і за рахунок впливу на ефекторні системи клітини змінюють функції тканини і органу в цілому. Від рецепторів слід відрізняти місця інертного зв'язування - молекулярні компоненти з якими можуть взаємодіяти біологічно активні речовини, не викликаючи їх конформаційних змін і передачі сигналу на ефекторні системи. Наприклад, естрогени взаємодіючи з естрогенових рецепторів викликають зміна транскрипції генів. У той же час, естрогени можуть зв'язуватися з секс-глобуліном в плазмі крові (транспортний білок) але це не призводить до будь-якого біологічного ефекту, тому в даному випадку секс-глобулін - інертне місце зв'язування для стероїдів.
У клітці розрізняють 4 типи рецепторів: три з них є мембранними (тобто вбудовані в мембрани клітин) і один тип - цитоплазматическим (див. Схему 1).
- Трансмембранні рецептори, пов'язані з іонними каналами. Являють собою білки, які формують в мембрані іонний канал. При взаємодії ліганда з рецепторной субодиницею білка проникність іонного каналу змінюється. До даної групи рецепторів відносять:
- Н-холінорецептори, пов'язані з Na + -каналами. При взаємодії з ацетилхоліном рецептор відкриває натрієвий канал і під впливом струму іонів натрію в клітину виникає деполяризація мембрани і генерується потенціал дії.
- ГАМКА-рецептори, які пов'язані з Cl - каналами. При взаємодії з g-аміномасляної кислоти рецептор відкриває канал і забезпечує надходження в клітину іонів хлору. Виникає гиперполяризация мембрани і перехід її в стан спокою.
- Трансмембранні рецептори, пов'язані СG-білками. Ці рецептори складаються з 3 субодиниць. Рецепторний білок розташовується на зовнішній стороні мембрани. При взаємодії з лігандом він передає сигнал на внутрімембранний G-білок, який за рахунок енергії ГТФ переміщається до внутрішньої сторони мембрани і змінює активність ефекторних білків. Ефекторні білки розташовані на внутрішній стороні мембрани і являють собою ферменти, які утворюють «вторинні месенджери» - молекули-посередники, які передають сигнал у клітину і викликають розвиток відповідної реакції. Як ефекторних білків виступають:
- Аденилатциклаза - це фермент, який гідролізує АТФ з утворенням циклічного АМФ (цАМФ). Молекула цАМФ в цитоплазмі клітини зв'язується з залежною від неї протеїнкіназою А (PkA). При цьому молекула протеїнкінази розпадається на 2 фрагмента: рецепторная субодиниця PkA разом з цАМФ надходить в ядро клітини і впливає на транскрипцію генів, а каталітична субодиниця PkA залишається в цитоплазмі і забезпечує фосфорилювання білків. Роботу аденілатциклази через Gs-білок стимулюють b-адренорецептори, Н2-гістамінові рецептори, D1-дофамінові рецептори. Через Gi-білок роботу аденілатциклази гальмують a2-адренорецептори, М2-холінорецептори, m-опіоїдні рецептори.
- Гуанілатциклазу - це фермент, який гідролізує ГТФ з утворенням цГМФ. Молекула цГМФ активує в клітці цГМФ-залежні протеїнкінази, які також фосфорилируют білки. З гуанілатциклазу пов'язані рецептори передсердно натрійуретичного пептиду.
- Фосфоліпаза С - це фермент, який забезпечує гідроліз фосфатидилинозитол біфосфату (PIP2) до инозитол-трифосфату (IP3) і діацілгліцерола (DAG). IP3 впливає на внутрішньоклітинні кальцій-депонують органел, а DAG забезпечує активацію протеїнкінази С (PkC), яка забезпечує фосфорилювання внутрішньоклітинних білків. З фосфолипазой З пов'язані через Gq-білок a1-адренорецептори, М1 і М3-холінорецептори, Н1-гістамінові рецептори.
Схема 1. Типи ціторецепторов.I - трансмембранні рецептори, пов'язані з іонним каналом, II - трансмембранні рецептори, пов'язані з G-білками, III - трансмембранні рецептори з ферментативної активністю, IV - цітозільние рецептори.
ЛВ - лікарська речовина, ФЛС - фосфоліпаза С, АС - аденилатциклаза, PIP2 - фосфатидил біфосфат, IP3 - інозитол трифосфат, DAG - диацилглицерол, PkC - протеинкиназа С, PkA - протеинкиназа А (r - рецепторна субодиниця, з - каталітична субодиниця), тир - залишки тирозину в молекулі білка.
- Трансмембранні рецептори-ферменти. Даний вид рецепторів представлений молекулами, що складаються з 2 субодиниць. Рецепторная субодиниця розташовується із зовнішнього боку мембрани, а каталітична (тобто володіє ферментатівногй активністю) - прошиває мембрану клітини наскрізь. При взаємодії з лігандом рецепторная субодиниця активує каталітичну частина молекули. Як каталітичної субодиниці виступають:
- Тирозинкінази - ферменти, які фосфорилируют залишки тирозину в молекулах білків. До такого типу рецепторів відноситься інсуліновий рецептор.
- Серін-треонінкінази - ферменти, які фосфорилируют залишки серину і треоніну в молекулах білків. До такого типу відносять деякі з інтерлейкінового рецепторів.
Цитоплазматичні рецептори. Знаходяться в цитоплазмі клітини. Ліганд рецептора (ліпофільна речовина) проникає через її мембрану і зв'язується з рецептором. У спокої ці рецептори екрановані особливим білком теплового шоку (hsp-білок). При зв'язуванні з лігандом рецептор звільняє цей білок і утворює пари з іншими рецепторами даного сімейства. Потім, активоване рецептор надходить в ядро клітини, де зв'язується з особливими рецепторними послідовностями нуклеотидів ДНК і регулює експресію генів. До даного сімейства ставляться рецептори для стероїдних гормонів, вітамінів А і D, тиреоїдних гормонів.