В результаті взаємодії з рецепторами в клітинах - мішенях специфічні гормональні ефекти можуть опосередковувати трьома основними механізмами, а саме:
1) прямим впливом на мембранні процеси;
2) системами внутрішньоклітинних «друге посередників»;
3) дією на ядро клітини.
Однак потрібно мати на увазі, що один гормон може діяти кількома різними механізмами. У ряду гормонів можна розрізнити швидке (метаболічна) і повільне (ростовое) вплив. Наприклад, інсулін викликає в м'язах швидкі зміни в транспорті і метаболізмі цукрів і амінокислот і віддалені, повільні зміни синтезу і метаболізму протеїнів.
У швидкого впливу механізм полягає, скоріше, в активації ферментного апарату клітинних мембран, повільні дії вимагають взаємодії ядерного генома.
2.2.1. Прямі мембранні ...
ефекти
Гормони можуть безпосередньо впливати на плазматичні мембрани клітин:
а) змінювати проникність мембран по відношенню до іонів транспортні тих чи інших ситуаціях (наприклад, вплив інсуліну на транспорт глюкози і амінокислот через мембрани);
б) змінювати структуру мембрани (наприклад, відкривати пори);
в) змінювати активність переносників (наприклад, шляхом ізменеенія їх конформації і спорідненості до транспортуються речовин);
г) стимулювати утворення в мембрані специфічних «пір» або «каналів»;
д) активувати специфічні мембранні «насоси», наприклад, йодідний насос в клітинах щитовидної залози.
2.2.2. Активація внутрішньоклітинних друге посередників
Біологічний ефект гормонів, що взаємодіють з рецепторами, локалізованими на плазматичній мембрані, здійснюється за допомогою особливих речовин - вторинних передавачів або месенджерів. В даний час відомо, що роль месенджерів можуть виконувати, принаймні, такі речовини: циклічний аденозин-3 ', 5'-монофосфат (цАМФ) і циклічний гуанозин-3', 5'-монофосфат (цГМФ), інозітолтріфосфат, діацілгліцерін, іони кальцію, ейкозаноїди і якісь інші чинники невідомої природи.
Робота ц-АМФ як месенджера.
Гормони, дія яких на тканини опосередковується цАМФ
Отже: гормон + рецептор ® активація аденілатциклази ® активація протеїнкінази ® фосфорилювання білка → внутрішньоклітинні ефекти гормону.
Циклічний ГМФ (цГМФ)
ЦАМФ утворюється внаслідок активації мембранної каталітичної одиниці - гуанілціклази. На відміну від аденілатциклази, гуанілціклаза одночасно виконує функції рецептора і каталітичної одиниці. Приклади гормонів, прямо взаємодіючих з мембранної гуанілціклазой і опосередковують свої ефекти через цГМФ, це передсердні натрийуретические пептиди і окис азоту.
При зв'язуванні гормону з мембранним рецептором може активуватися система друге посередників, які виникають з мембранних фосфоліпідів. Рецептор, в таких випадках, знаходиться в комплексі з G-білком і при взаємодії рецептора з гормоном активується мембранний фермент (фосфоліпаза С). Діючи на мембранні фосфоліпіди, а саме на фосфатидилинозитол-4,5-біфосфат (ФІФ2), цей фермент призводить до утворення інозітолтріфосфат (ІФ3) і діацілгліцерін (ДАГ) (рис. 5). Ці сполуки виступають потім в ролі друге посередників, впливаючи на внутрішньоклітинний рівень кальцію.
Мал. 5. Приклад активації гормоном мембранної фосфоліпази.
Зв'язування гормону з його мембранним рецептором може призводити до активації мембранної фосфоліпази С (ФЛС), під дією якої з фосфаімділінозітолдіфосфата (ФІФ2) утворюються інозітолтріфосфат (ІФ3) і діацілгліцерін (ДАГ). ІФ3 підсилює перемещенеіе іонів кальцію з внутрішньоклітинних запасів в цитоплазму, а ДАГ активація протеїн С (ПКС).
Кальцій, який мобілізований із запасів, чутливих до ІФ3. стимулює своє вивільнення з інших (нечутливих до ІФ3) внутрішньоклітинних запасів, в результаті чого по цитоплазмі швидко поширюється «хвиля» цього іона. Збільшення рівня кальцію в цитоплазмі означає появу ще одного внутрішньоклітинного посередника, так як іони кальцію надають численні впливу на метаболічні процеси.
З ІФ3 утворюються різні інші фосфорильовані форми инозитола, більшість з яких не володіє активністю, хоча деякі з них можуть посилювати внутрішньоклітинні ефекти ІФ3.
З ФІФ2 утворюється також діацілгліцерін (ДАГ), який активує мембранний фермент протеїн С (ПКС). Цей фермент фосфорилирует внутрішньоклітинні білки, здатні потім впливати на разнообращние метаболічні процеси (як в цитоплазмі, так і в ядрі), обумовлюючи прояв гормональних ефектів. Активація ПКС під дією ДАГ може також посилювати роботу кальцієвого насоса клітинної мембрани, що забезпечує відновлення вихідного рівня кальцію в цитоплазмі.
Месенджер - іони кальцію.
Процес активації протеїнкіназ пов'язаний також із взаємодією іонів кальцію срегуляторним білком клітини - кальмодулином. Зазвичай кальмодулин знаходиться в неактивному стані і тому не здатний робити свій регулюючий вплив на ферменти. У присутності кальцію відбувається активація кальмодулина, в результаті чого активуються протеїнкінази, в подальшому відбувається фосфорилювання білків.
Роль гормону в даному випадку полягає в зміні проникності мембрани клітини для іонів кальцію або за рахунок звільнення вільних іонів кальцію з внутрішньоклітинних
Підвищений рівень внутрішньоклітинного кальцію усувається шляхом стимуляції кальцієвого насоса, який "перекачує" свободніий кальцій в міжклітинну рідину, знижує його рівень в клітці, в результаті чого кальмодулин переходить в неактивну форму і в клітці відновлюється стан функціонального спокою.
Отже: гормон + рецептор ®повишеніе рівня кальцію в клітині ® активація кальмодулина ® активація протеїнкінази ® фосфорилювання білка регулятора ® фізіологічний ефект.
Медіаторами гормонального дії можуть бути і арахідонової кислоти. Взаємодія гормону з рецептором сприяє руйнуванню мембранних фосфоліпідів і підвищеного утворення арахідонової кислоти та простагландинів, які опосередковують гормональний ефект.
Синтез простагландинів проходить через освіту нестабільних проміжних продуктів - ендоперекісей, які служать попередниками інших біологічпскі активних сполук - тромбоксанов. З ендоперекісей утворюється і інші активні молекули - простацикліни.
Арахідонова кислота є також попередником іншої групи активних сполук - лейкотрієнів, які синтезуються в лейкоцитах крові. На відміну від простагландинів і тромбоксанов, що діють головним чином як внутрішньоклітинні посередники, лейкотрієни і простациклін виділяються з клітин в кров і можуть вважатися гормонами.
2.2.3. Дія на ядро клітини
Для більшості генів, регульованих гормонами, характерна наявність послідовностей нуклеотидів, що виконують роль гормонсвязивающіх елементів. В результаті зв'язування гормону на ДНК - мішені змінюється процес транскрипції і, в кінцевому рахунку, синтезується молекула потрібного білка. Також може здійснюватися і репресія транскрипції.
Існують дві стадії в процесі синтезу білка, на які можуть впливати гормони:
- транскрипція коду з ДНК на РНК;
- трансляція коду мРНК при синтезі білка на рибосомах.
Тиреоїдні, а також стероїдні гормони кортизол і естрогени стимулюють синтез білка на стадії транскрипції. Інші гормони, що стимулюють синтез білка в клітині, впливають на синтез білка на стадії трансляції.