На ранніх етапах макроорганизм відповідає на інфекцію активацією неспецифічних захисних механізмів. Посилюються фільтраційна і фагоцитарна функції селезінки. в результаті чого прискорюється руйнування як уражених, так і здорових еритроцитів. Містять шизонтів (див. Малярія: етіологія) клітини, які уникли селезеночного фільтра. руйнуються в момент виходу мерозоїтів (див. Малярія: етіологія). Вивільняються в кров речовини активують макрофагів і призводять до викиду ними прозапальних цитокінів. відповідальних за лихоманку та інші прояви хвороби. При підйомі температури тіла вище 40 * С шизонти гинуть. Якщо хворий не лікується, підйом температури призводить до синхронізації циклу розвитку паразита, і в результаті виникає правильне чергування нападів лихоманки (озноб, жар, піт) і апірексіі. На періодичності нападів лихоманки раніше грунтувалася діагностика малярії (триденна - через 2 доби на третю, чотириденна - через 3 доби на четверту). При своєчасному і ефективному лікуванні така клінічна картина буває рідко.
До початку масових кампаній по боротьбі з малярією її географічна поширеність в значній мірі залежала від поширеності серповидноклітинної анемії. талассемий і недостатності Г-6-ФД. Очевидно, ці спадкові хвороби еритроцитів оберігають від смерті при тропічної малярії. Подібне захисну дію виявлено і в осіб з серпоподібноклітинної аномалією. правда, механізм його невідомий. Виняток становить одна з форм спадкового овалоцитоз. широко поширена в Південно-Східній Азії і обумовлена мутацією гена білка смуги 3. Цей дефект робить мембрану еритроцита ригидной, а електролітний склад цитоплазми - непридатним для розвитку паразита.
Імунна відповідь макроорганізму в кінцевому рахунку призупиняє розвиток інфекції і, за умови контакту з достатньою кількістю штамів збудника, оберігає від захворювання з високим рівнем паразитемии, але не від зараження. В результаті формується нестерильний імунітет (тобто обумовлений наявністю в організмі живих паразитів), тому дорослим і дітям старшого віку, які проживають в голо- і гіперендеміческой осередках (див. Малярія: епідеміологія), властива бессимптомная паразитемия. Імунітет розвивається до певного виду і штаму паразита. У ньому важливу роль відіграють як гуморальное, так і клітинне ланки. Однак механізми імунного захисту від малярії вивчені погано. У імунних осіб відзначається збільшення в сироватці рівня поліклональних IgM, IgG і IgA, хоча багато хто з цих антитіл не беруть участі в захисті від інфекції.
Щоб призупинити розмноження паразита, антитіла до різних антигенів малярійного плазмодія, очевидно, діють спільно. Показано, що пасивний перенесення IgG-антитіл від імунного дорослого дитині призводить до зниження рівня паразитемии, а трансплацентарний перенесення материнських антитіл забезпечує дитині відносну захист від важкої малярії в перші місяці життя.
Якщо людина виїжджає за межі ендемічного району хоча б на кілька місяців, імунітет до малярії втрачається.
Розвитку клітинної імунної відповіді перешкоджає ряд факторів. До них відносяться: відсутність антигенів HLA на поверхні уражених еритроцитів (що заважає їх розпізнаванню Т-лімфоцитами); різноманіття штамів збудника; здатність паразитів експресувати нові, змінюються в ході інфекції, антигени на поверхні еритроцитів. Різноманіттям штамів збудника частково пояснюється і неоднорідність гуморального імунної відповіді.
Імунітету до всіх штамів збудника досягти неможливо. У нелікованих хворих паразити можуть зберігатися в крові місяцями (а в разі Plasmodium malariae - протягом багатьох років). Розробці протималярійної вакцини перешкоджають складність імунної відповіді, різноманітність механізмів протидії захисним силам макроорганізму і відсутність чіткого зв'язку між несприйнятністю до малярії та імунологічними показниками.