Тилорон (2,7-Біс (2-діетиламіноетокси) флюорит-9-он) - синтетичне низкомолекулярное з'єднання, індуктор інтерферону. Є діючою речовиною декількох пероральних лікарських препаратів.
- Синоніми: тилорону гідрохлорид, Tilorone hydrochloride; торгові найменування: Аміксин, Лавомакс, Тілаксін.
З нами в Росії і Україні в якості противірусного і імуномодулюючої лікарського препарату. [1] [2] Відомості про реєстрацію тилорону в якості лікарського засобу за межами колишнього СРСР відсутні. [3]
нозологічна класифікація
Нозологічна класифікація (МКБ-10): [4] [5]
- A55 Хламидийная лимфогранулема (венерична).
- A56 Інші хламідійні хвороби, що передаються статевим шляхом.
- A70-A74 Інші хвороби, що викликаються хламідіями.
- B00 Інфекції, викликані вірусом простого герпесу [herpes simplex].
- B02 Оперізуючий лишай [herpes zoster].
- B19 Вірусний гепатит неуточнений.
- B25 Цитомегаловирусная хвороба.
- G04 Енцефаліт, мієліт і енцефаломієліт.
- G04.8 Інший енцефаліт, мієліт і енцефаломієліт.
- G35 Розсіяний склероз.
- J00-J06 Гострі респіраторні інфекції верхніх дихальних шляхів.
- J11 Грип, вірус не ідентифікований
фармакологічна інформація
Згідно з інформацією з вкладиша до випускається на основі тилорону препаратів (Лавомакс [4] і Аміксин [5]), препарат у дорослих показаний при таких захворюваннях: вірусний гепатит А, В, С; герпетична і цитомегаловірусна інфекція; в складі комплексної терапії інфекційно-алергічних і вірусних енцефаломієлітів (розсіяний склероз, лейкоенцефаліти, увеоенцефаліти і ін.), урогенітального та респіраторного хламідіозу; лікування і профілактика грипу та ГРВІ. У дітей старше 7 років показаний для лікування і профілактики грипу та ГРВІ.
Протипоказання
Гіперчутливість, вагітність. дитячий вік до 7 років. [4] [5]
Побічна дія
Диспептичні явища, короткочасний озноб, алергічні реакції. [4] [5]
взаємодія
Сумісний з антибіотиками та іншими ЛЗ для лікування вірусних і бактеріальних захворювань. [4] [5]
Спосіб застосування та дози
Всередину, після їди. Доза, періодичність прийому і тривалість курсу лікування встановлюються індивідуально, залежно від показань; середні разові дози для дорослих - 0,125-0,25 г, для дітей старше 7 років - 0,06 м [4] [5]
Запобіжні заходи
Комплексну терапію нейровірусних інфекцій слід проводити під наглядом лікаря. [4] [5]
Історія створення
Механізм дії
індукція інтерферону
Тилорон є першим з описаних пероральних ефективним низькомолекулярним індуктором інтерферону. [7]. [8] Щодо індукції інтерферону у людей є суперечливі відомості. Так, в ряді оглядових робіт згадується, що тілорон НЕ індукує інтерферон у приматів, в тому числі і людей. З іншого боку, було показано. [9]. що тілорон (у вигляді лікарського препарату "Амікісн") призводить до помітного і достовірного збільшення титрів інтерферону, проте у осіб з низькими фоновими його значеннями. Можливо, відмінність результатів, отриманих в різних країнах в різні часи пояснюється відмінністю застосовуваних дозувань. Тилорон, як і іншим индукторам інтерферону властиво явище гипореактивности - зниження рівня синтезу інтерферону у відповідь на повторне введення індуктора через короткий інтервал часу. [10]. Гипореактивность долається введенням простагландинів, зокрема E2. [11].
Противірусна активність тилорону не завжди корелює зі стимуляцією вироблення інтерферону. [12] При пероральному введенні мишам в дозах 50 і 125 мг / кг тілорон забезпечує 80 - 90% захист тварин від 10 - 100 LD50 вірусу лихоманки долини Ріфт при 100% смертності тварин у контролі; титри индуцируемого контролю при цьому досягають 640. При внутрішньом'язовому введенні виживаність тварин становить всього 20%, а титри інтерферону мало відрізняються від контролю (кореляція рівня індукції і противірусної дії). У липосомальной же формі при пероральному введенні і титри інтерферону і ступінь противірусного захисту низькі. Внутрішньом'язове введення ліпосомальної форми тилорону забезпечує високий рівень захисту (90%) при низьких (до 20) титрах інтерферону, причому гостра токсичність препарату знижується практично в 3 рази. [13] Ці закономірності в індукції інтерферону і рівнях противірусного захисту вказують на наявність декількох незв'язаних між собою механізмів реалізації противірусної дії.
Тилорон пригнічує клітинний імунітет і стимулює гуморальний. [14] Застосування тилорону призводить до вичерпання запасу лімфоцитів в селезінці щурів [15]. і, як реакція на це - подальша проліферація В-лімфоцитів, до тих пір, поки кількість лімфоцитів що не відновиться. Таким чином, тілорон призводить до зміщення рівноваги між Т- і В-лімфоцитами. Це може бути використано в підтримуючої терапії при трансплантації. [16]
Тилорон демонструє протизапальні властивості, однак механізм дії не вивчений. [16] Але, мабуть, протизапальні властивості не пов'язані зі стимуляцією вироблення інтерферону. [17]
Тилорон також розглядається як потенційний антиканцерогени, але тільки при деяких видах раку вірусної природи. Ймовірно, що механізм дії базується на відносно специфічному придушенні роботи ДНК-полімерази в пухлинних клітинах. Однак терапія вимагає високих доз, які пов'язані з серйозними побічними діями. Для вивчення природи потрібні додаткові дослідження. [16]
Реєстрація в якості лікарського препарату
Згідно висновку російських вчених, [18] які займалися вивченням клінічної ефективності застосування аміксину для профілактики і лікування грипу та інших ГРВІ, аміксин рекомендується для впровадження в медичну практику при плануванні і реалізації профілактичних програм проти грипу та інших ГРВІ.
дослідження тилорону
Експериментальні дослідження безпеки
фосфоліпідоз
Тилорон має в своїй структурі одночасно катіонні і ліпофільні групи. Речовини з такою будовою здатні викликати клітинний ліпідоз - порушення обміну жирів в клітинах. [19] В експериментах було показано, що тілорон викликає фосфоліпідоз - накопичення ліпідів з наступним жировим переродженням - в печінці і сітківці ока у лабораторних тварин. [20] [21]
Мукополісахарідоз
Дані експериментів на тваринах показали, що тілорон впливає на вуглеводний обмін, викликаючи накопичення глікозаміногліканів в клітинах, приводячи до захворювань - мукополісахарідозов (муковісцидоз). [22] [21]
остеопенія
Оскільки вроджений муковісцидоз призводить в поразці кістки, на щурах провелися додаткові експерименти з метою встановити, чи викликає індукований мукополісахароз подібні ефекти. Експерименти підтвердили розвиток остеопенії у щурів, які отримали дозу тилорону в розрахунку 60-80 мг / кг. [1]
ембріональна летальність
Тилорон демонструє виражений ефект ембріональної летальності у щурів. Проведено експерименти, що підтверджують порушення синтезу простагландину у вагітної самки, що призводить до переривання вагітності. [23] [24]
Інші побічні ефекти
Одноразове пероральне застосування тилорону в дозах 3 - 100 мг / кг призводило до появи вакуолей і / або гранул в цитоплазмі лімфоцитів периферичної крові тварин (миші, щури, собаки, мавпи). Вакуолі з'являлися тільки в лімфоцитах і моноцитах всіх видів. Гранули з'являлися тільки в мононуклеарами і нейтрофілах собак і мавп і тільки в мононуклеарами мишей і щурів через 10 і 14 годин після введення препарату тваринам, відповідно, і зникали через 2 - 4 тижні у мишей, щурів, собак або через 3 - 12 тижнів у мавп . Патофізіологічне значення цих ефектів, що спостерігаються і при застосуванні інших індукторів інтерферону, незрозумілі. Ці зміни не супроводжувалися впливом на інші гематологічні показники і не асоціювалися з жодними побічними ефектами. [25]
Дослідження безпеки у людини
Офтальмо-патологія
У невеликому дослідженні, що включало 14 пацієнтів, яким призначався тілорон, у двох з них (отримані дози склали 152 і 189 г - відповідає 1216 і 1512 таблеткам "Аміксин IC", відповідно, при рекомендованих 80 - 100 таблеток в рік) препарат викликав ураження очей - ретинопатію і кератопатію, причому гострота зору не зменшилася, а ці ефекти були поступово оборотні після припинення терапії. [26] [27]
ефективність
В експериментах на тваринах, введення тилорону викликає збільшення вироблення клітинами організму інтерферонів - білків, що грають важливу роль у формуванні противірусного і протипухлинного імунітету, що визначило головний спектр терапевтичної активності препарату. [2]. [3]
Однак доза тилорону, при якій у щурів спостерігалося збільшення продукції інтерферону, становила не менше 150 мг / кг ваги в день. [12] Еквівалентна ефективна доза для людини, в такому випадку, може скласти близько 1,7 грам в день [28]. що приблизно в 10-30 разів більша за ту, яка рекомендується виробником.
Взаємодія тилорону і інших лікарських засобів
Лікарські взаємодії тилорону з іншими засобами систематично не вивчалися. Відомо, що тілорон здатний впливати на активність ферментної системи - Р450. [31] Таким чином, існує ризик небажаних взаємодій тилорону з іншими ліками, які впливають на цей фермент, у тому числі багато застосовуються для лікування інфекційних захворювань - наприклад, рифампіцин (для лікування туберкульозу) і антиретровірусні препарати (для лікування ВІЛ-інфекції), а також з оральними контрацептивами. Зважаючи на відсутність детальних даних про взаємодію тилорону з цими та деякими іншими ліками, їх одночасне застосування може бути небезпечним.
Багато препаратів метаболізуються і инактивируются в організмі шляхом ацетилювання. Швидкість ацетилювання визначена в чому генетично, а також може варііровать під впливом інших препаратів. Коль скоро тілорон проходить процесинг в ЕПР, де присутня ацетилтрансфераза. то не виключено вплив його на ацетилювання. Вивчалася можливий зв'язок між застосуванням тилорону і процесом ацетилювання модельного речовини проціанаміда на щурах. Попереднє вживання тилорону призводить до збільшення на третину швидкості ацетилювання, що може вимагати додаткової корекції в дозах препаратів, які потенційно схильні до ацетилювання, такі як сульфаніламідні препарати, протитуберкульозні (фтізопірам, ізоніазид) та інші. [32]
Дослідження в СНД
Реєстрації тилорону в СНД в якості терапевтичного препарату передував ряд клінічних випробувань.
Вперше препарат аміксин протестований на медичному персоналі в Боткінській клінічної лікарні (Москва, Росія) з метою профілактики ГРВІ. Застосування препарату знизило частоту проявненій сиптоми ГРВІ в 3.4 рази. [34].
Прикладом одного з клінічних досліджень, проведених в країнах колишнього СРСР, є дослідження, присвячене вивченню інтерферонового статусу у хворих на неспецифічний виразковий коліт. У цьому дослідженні брало участь 113 пацієнтів, розподілених на 4 групи, лише одна з яких отримувала аміксин. На підставі результатів цього дослідження зроблено висновок, що тілорон надає нормалізує, на інтерфероновий статус хворих. [35]
Дві статті присвячені терапевтичного ефекту препарату Лавомакс при лікуванні урогенітальних інфекцій [37] і циститу [38]. Спостерігалося прискорена на третину елімінація бактерій і симптомів циститу. Дослідження проводилося без плацебо-контролю, в рамках якого знаходиться спостережуваний ефект.
Компанія-виробник препарату Аміксин, просуваючи його на український і російський ринки, активно використовує засоби масової інформації. Однак дані, які представники компанії надають в ЗМІ, не завжди відповідають даним наукових досліджень. Наприклад, твердження про те, що «Особливістю аміксин є практично повна відсутність серйозних побічних реакцій» [5]. суперечить даним, отриманим в ході вивчення препарату (див. розділ Дослідження тилорону).
Також, твердження, що препарат був «розроблений у Фізико-хімічному інституті ім. А. В. Богатського в 1970-і роки за завданням спецслужб СРСР », [39] суперечить фактом публікацій про Тилорон в науковій періодиці США в уже 1970-му році [6].