Железняк Євгенія Леонідівна
1. Хвороба Альцгеймера: моделювання патогенезу і відновлення когнітивних функцій
Основна фундаментальна проблема в патогенезі та лікуванні БА:
Основний напрямок у вивченні патогенезу БА
В основі нашого підходу до дослідження патогенезу БА лежить пошук таких з'єднань, які в модельних експериментах in vivo не тільки блокували б освіту амілоїду і його інтермедіатів, але і відновлювали б когнітивні функції. У разі успішного створення таких сполук, ми могли б не тільки краще зрозуміти патогенетичну основу захворювання, а й впритул підійти до розробки превентивної терапії. Якщо ж інгібування утворення амілоїд-бета-протеїну (Аb) олігомерів і накопичення Аb агрегатів, що не буде приводити до підтримання або відновлення когнітивних функцій, значить освіту амілоїду і (або) його інтермедіатів не є критичним моментом у розвитку захворювання. І в цьому випадку необхідно провести пошук і випробування нових нейропротекторів, які могли б відновлювати когнітивні функції, не обов'язково пригнічуючи утворення амілоїду.
Пропоновані етапи роботи:
2. Молекулярні основи розвитку хвороби Паркінсона (БП).
Основна фундаментальна проблема в патогенезі та діагностиці БП:
БП - поширене нейродегенеративне захворювання. Симптоми (тремор, ригідність, брадикінезія) связвни із загибеллю дофамінергічних нейронів чорної субстанції мозку людини. В даний час захворювання невиліковне. Проблема виявлення БП на преклинических стадіях, а також діагностик захворювання на ранніх клінічних стадіях стоїть дуже гостро. Існує припущення, що якби вдавалося виявляти хворобу на її початкових преклинических стадіях, коли загибель нейронів лише починається, загальні нейропротекторні кошти могли, якщо не запобігти розвитку хвороби, то відсунути його на більш пізній вік. Тим часом передбачається, що процес нейродегенерации починається задовго (за 15-20 років) до клінічних проявів захворювання. На момент прояви кількість нейронів чорної субстанції знижується до 20% в порівнянні з віковим контролем. У зв'язку з цим розробка підходів для ранньої діагностики БП, а також лабораторних тестів, що дозволяють оцінювати прогресію захворювання і відповідь на застосовувану терапію є вкрай актуальним.
Основний напрямок у вивченні патогенезу БП
У той же час в лабораторії тривають дослідження з оцінки можливості вимірювання рівня альфа-синуклеїну крові в якості маркера розвитку БП. Передбачається досліджувати також ряд факторів, які можуть сприяти агрегації даного білка, а саме, рівень дофаміну плазми крові, рівень хімічно модифікованих форм альфа-синуклеїну (фосфорілірованний, нітрозілірованная форми), наявність мутацій і поліморфних варіантів в гені альфа-синуклеїну (SNCA) і його регуляторних областях, епігенетичні регуляцію гена SNCA. При цьому захворювання людини, пов'язані з порушенням роботи лізосомних ферментів (лізосомальні хвороби накопичення) можуть служити природною моделлю порушення клітинної деградації альфа-сінукдеіна (спільно з Медико-генетичним науковим центром, Київ).
Пропоновані етапи роботи:
1. Дослідження рівня агрегованих, модифікованих форм альфа-синуклеїну в крові пацієнтів з БП різної етіології.
2. Виявлення спільності патогенезу хвороби Паркінсона і спадкових хвороб, пов'язаних з лізосомальної дисфункцією (лізосомальні хвороби накопичення).
3. Молекулярно-генетичні аспекти синдрому алкогольної залежності: підвищення ефективності проведеної терапії
Основна фундаментальна проблема
Основні напрямки у вивченні САЗ
Пропоновані етапи роботи
- Підбір швидко діагносціруемих показників нейротрансмиссии, які найбільш точно відображають індивідуальні особливості, на підставі яких можна буде проводити коригування терапії.
- Іншим пріоритетним напрямком в дослідженнях, спрямованих на підвищення є розгляд молекулярно-генетичних аспектів супутніх патологій. На перше місце в даний час, виділяють онкологічні захворювання та порушення функцій імунної системи.
Основна фундаментальна проблема в патогенезі атеросклерозу:
Основні напрямки досліджень:
5. Дослідження функцій тромбоцитів.
Основна фундаментальна проблема
Ключову роль в реалізації каскаду гемостатичних реакцій відіграють процеси адгезії, активації та агрегації тромбоцитів. Формування пристінкового тромбу на поверхні пошкодженого судинного ендотелію, в тому числі при розриві атероматозной бляшки, починається з адгезії тромбоцитів до вивільняються суб'ендотеліальним білків. Дослідження впливу тромбоцитарних рецепторів P2X1, P2Y1, P2Y12 на функціональну активність тромбоцитів, чутливість до антиагрегантним препаратів формування тромбоемболічної патології є однією з головних фундаментальних завдань молекулярної генетики людини.
Основні напрямки досліджень:
1. Вплив генетичної варіабельності стромбоцітарних рецепторів на функції тромбоцитів.
Передбачається ідентифікувати генетичні варіанти основних рецепторів тромбоцитів, визначити рівень експресії генів P2X1, P2Y1, P2Y12, проаналізувати вплив генетичних варіантів рецепторів P2X1, P2Y1, P2Y12 на АТФ і АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, експресію Р-селектину, формування тромбоцитарно-лейкоцитарних агрегатів, чутливість до селективним блокаторів і антиагрегантну препаратів, а також на ризик розвитку тромбоемболічної патології.
2. Молекулярно-генетичні механізми регуляції синтезу білків в тромбоцитах de novo.
Не дивлячись на те, що тромбоцити є без'ядерними клітинами, вони мають здатність до синтезу білків de novo, що було вперше показано в 1966-1967 р.р. Warshaw et al (Warshaw A. et al, J Clin Invest 1966; 45: 1923-1934; Warshaw A. et al, J Biol Chem 1967; 242: 2094-2097). Дані електронної мікроскопії підтвердили наявність в тромбоцитах рибосом і ЕПР, необхідних для здійснення синтезу білків (Kieffer N. et al, Eur J Biochem, 1987: 164: 189-195). Однак до сих пір немає ясності про молекулярно-генетичні механізми, що регулюють синтез білків в тромбоцитах de novo. Об'єктом дослідження в пропонованому проекті виступають нативні тромбоцити людини. Буде проведено вивчення впливу генетичних варіацій тромбоцитарних рецепторів GP IIb / IIIa, GP VI, GP Ia / IIa, GP Iba, P2Y1, P2Y12 і P2X1 на процес їх синтезу в тромбоцітох, в тому числі при активації нативних клітин різними фізіологічними індукторами - АДФ, колагеном , тромбіном.