Резюме. У статті представлена інформація про метаболічних процесах, що проходять в нормальному і ишемизированном міокарді. Розглянуто вітчизняний кардіопротектор АТФ-лонг ® - представник класу різнолігандних координаційних сполук з макроергічними фосфатами, пояснені механізми його дії, а також представлені результати експериментальних і клінічних досліджень препарату.
Енергетичний обмін в нормальному і ишемизированном міокарді
Катаболізм ЖК в кардіоміоциті:
1 - ацил-S-КоА-синтетаза; 2 - карнітин-пальмітоілтрансфераза; 3 - транслоказ; 4 - комплекс β-окислення
Що стосується глюкози, то після проникнення в цитоплазму кардіоміоцити, здійснюваного за допомогою білків-переносників, вона під впливом гексокінази піддається фосфорилювання з утворенням глюкозофосфата. Надалі глюкозофосфат як служить для депонування енергії у вигляді синтезу глікогену, так і вступає в реакції гліколізу. Результатом 10 реакцій гліколізу, що протікають в цитоплазмі і каталізують безліччю ферментів, в тому числі фосфофруктокинази, є синтез 2 молекул пірувату і 8 молекул АТФ. При наявності достатньої кількості кисню піруват, вступаючи всередину мітохондрій, піддається (під впливом піруват-дегідрогеназну (ПДГ) комплексу ферментів) окислювальному декарбоксилюванню з утворенням ацетил-S-КоА, що бере участь в циклі Кребса (рис. 2). В умовах дефіциту кисню з пірувату за участю лактатдегідрогенази синтезується лактат.
Катаболізм глюкози в кардіоміоцитах:
1 - гексокіназа; 2 - ПДГ-комплекс
В умовах недостатньої перфузії клітин міокарда при нестачі необхідної для всіх окислювальних реакцій кисню гліколіз йде по низькоефективних в плані продукції АТФ (з 1 молекули глюкози продукується всього 2 молекули АТФ) анаеробного шляху. В ході анаеробного гліколізу бенкетів-ноградная кислота відновлюється до кисломолочної. Однак кисломолочна кислота не може бути утилізована кліткою без використання кисню, тому в умовах його дефіциту лактати накопичуються, викликаючи ацидоз. Внаслідок закислення середовища знижується активність ферментів, задіяних в реакціях гліколізу, в тому числі фосфофруктокинази, за рахунок чого гліколіз гальмується.
Крім того, відзначено зниження активність транслоказ, що відповідають за надходження ацил-S-КоА в мітохондрії для здійснення високопродуктивного в енергетичному плані процесу β-окислення. У цитоплазмі накопичуються вільні ЖК, що ще більше погіршує несприятливу для енергетичного обміну ситуацію і сприяє пошкодження клітинних мембран. Пригнічується транспорт АТФ з мітохондрій до місця докладання. В умовах дефіциту АТФ запускається каскад метаболічних змін, властивих клітинам ішемізованого міокарда та призводить в результаті до погіршення його діастолічної і систолічної функції. Одна з ланок, що беруть участь в реалізації описаних порушень, - наростання внутрішньоклітинної концентрації Ca 2+.
Метаболічна терапія серцево-судинних захворювань
1. Адекватне надходження кисню і енергетичних субстратів в мітохондрії.
2. Достатня окислювальна здатність мітохондрій і адекватний синтез високоенергетичних фосфатів.
3. Ефективний транспорт АТФ з мітохондрій до місця докладання.
4. Задовільний локальне регулювання співвідношення АТФ / АДФ у АТФази.
5. Функціонування механізмів зворотного зв'язку для регулювання енергетичного гомеостазу.
Залежно від механізмів дії все кардіопротекторні препарати можна розподілити на дві великі групи - непрямого і прямого дії. Кардіопротектори непрямої дії опосередковано, шляхом впливу на інші органи і системи, сприяють поліпшенню метаболізму в клітинах міокарда за рахунок зниження навантаження на нього (антикоагулянтні, антигіпертензивні засоби, а також речовини, що впливають на ліпідний обмін). Кардіопротектори прямої дії реалізують свої ефекти безпосередньо на рівні кардіоміоцитів. Точки прикладання представників останньої групи можуть бути різними: виділяють препарати, що моделюють функцію клітинної мембрани (наприклад, блокатори кальцієвих каналів); стабілізуючі клітинні мембрани (антиоксиданти); нормалізують метаболічні процеси в клітині (препарати АТФ). З урахуванням того що зміни, що виникають в міокарді при його ишемизации, останнім часом розглядаються як сукупність метаболічних зрушень різного ступеня оборотності, вельми багатообіцяючими видаються лікарські засоби, здатні сприятливо впливати на клітинний метаболізм та енергетичний обмін кардіоміоцитів.
АТФ і її роль в клітці
Молекула АТФ являє собою нуклеотид, утворений азотистих основ аденін, пятиуглеродного цукром рибозой і трьома залишками фосфорної кислоти, з'єднаними між собою макроергічними зв'язками (рис. 3). АТФ є основним енергетичним субстратом клітин людського організму, в тому числі і міокарда.
Схематична будова молекули АТФ
Заслуговує на увагу здатність АТФ впливати на показники артеріального тиску (АТ) і частоти серцевих скорочень (ЧСС), а також на серцевий ритм. При цьому хоча гіпотензивний ефект від монотерапії АТФ не дуже велика, проте досягається дозозалежний ефект досить стабільний (Fukunaga A.F. et al. 1982). Описане властивість АТФ пов'язують з вазодилататором впливом її пуринового нукленозіда - аденозину (Hoka S. et al. 1987).
Гістидин є гетероциклічну амінокислоту, більшістю дослідників относимую до незамінних, тобто не синтезуються в людському організмі (рис. 4).
Схематичне зображення молекули гистидина
Дефіцит калію у пацієнтів з самого початку скомпрометованої регуляцією серцевого автоматизму і провідності може спровокувати появу вентрикулярних вогнищ ектопічної електричної активності (Caralis P.V. et al. 1984), а також розвиток суправентрикулярних порушень серцевого ритму (Solomon R.J. Cole A.G. 1981). При цьому вирівнювання рівня K + в сироватці крові у таких пацієнтів за рахунок надходження його з екзогенних джерел і / або регулювання діуретичної терапії із застосуванням K + -сберегающіх препаратів призводить до зниження частоти і тяжкості порушень ритму серця на 85% (Caralis PV et al. 1984).
Джерелами K + в раціоні можуть служити такі продукти, як картопля (особливо печена або зварений в мундирах), бобові (квасоля, горох, сочевиця), сухофрукти (курага, родзинки, чорнослив). Дуже багаті K + також банани, цитрусові (апельсини, мандарини), чорна смородина, вишня, виноград, авокадо. Крім того, K + удосталь міститься в зелених листових овочах - капусті, шпинаті, салаті-латук і ін.
Взагалі роль Мg 2+ в клітинному метаболізмі важко переоцінити: він є необхідним кофактором для забезпечення нормального функціонування близько 300 ферментів (аденілатциклази, фосфофруктокинази, K + / Na + -АТФази і ін.), В тому числі беруть участь в процесах окисного фосфорилювання (синтез АТФ з АДФ і неорганічного фосфору) і гліколізу. Повноцінний енергообмін за участю АТФ вимагає обов'язкового достатнього надходження в клітину іонів Мg 2+ для освіти метаболічно активного комплексу АТФ + Мg 2+.
Крім того, Мg 2+ є фізіологічним антагоністом Ca 2+. за рахунок чого реалізується його спазмолітичний (в тому числі і щодо гладких м'язів судинної стінки), цитопротекторний, дезагрегаційний і антиаритмічний ефект.
Різнолігандні координаційний препарат АТФ-лонг ®
АТФ-лонг ® виступає як стимулятор енергетичного обміну в клітинах організму, за рахунок взаємодії з пуринергічні рецепторами підвищує активність мембранних іонних каналів, компенсує внутрішньоклітинний дефіцит Мg 2+ і K +. сприяє підвищенню антиоксидантного резерву кардіоміоцитів, а також знижує концентрацію солей сечової кислоти. У тому числі і в умовах ишемизации міокарда АТФ-лонг ® шляхом участі в метаболічних процесах зменшує величину кисневого запиту міокарда, за рахунок вазодилатирующего ефекту покращує перфузію в системі вінцевих артерій, завдяки впливу на іонний транспорт нормалізує порушення клітин синусового і атріовентрикулярного вузлів і провідної системи. При цьому здійснюється його антиішемічний, мембраностабілізуючий, протиаритмічний ефект.
АТФ-лонг ® застосовується в комплексному лікуванні вегетативної дистонії, ІХС, кардіосклерозу різного генезу, пароксизмальної суправентрикулярної тахікардії та інших порушень серцевого ритму, міокардіодистрофії, гіперурикемії, а також призначається з метою підвищення толерантності до фізичних навантажень.
Форма випуску (таблетки по 10 і 20 мг) і спосіб застосування (сублінгвально до повного розсмоктування), а також гарна переносимість препарату АТФ-лонг ® сприяють підвищенню комплаенса ті, хто приймає його пацієнтів, що вкрай важливо з огляду на необхідність тривалих (20-30 діб) курсів застосування кардіопротекторів.
Експериментальні дослідження препарату АТФ-лонг ®
Клінічні дослідження препарату АТФ-лонг ®
Показано, що серед пацієнтів з НЦД додавання в схему лікування препарату АТФ-лонг ® по 60 мг / добу в 3 прийоми суб-лінгвально дозволило в 2,9 рази знизити частоту виникнення кардіалгії і на 40% - загальне число симптомів НЦД в порівнянні з контрольною групою, що одержувала щодня 2 мл 1% розчину АТФ внутрішньом'язово (p<0,05). После приема АТФ-лонг ® у больных отмечалось также снижение частоты таких вегетативных симптомов, как похолодение и гипергидроз кожи конечностей, лабильность ЧСС и АД.
Крім того, в групі пацієнтів, що приймали препарат АТФ-лонг ®. спостерігали підвищення толерантності до фізичного навантаження (на 59,5% у хворих НЦД, на 68,4% - у осіб з ІХС) і економічності роботи міокарда (на 30,3 і 31,1% відповідно) (p<0,05).В группе пациентов с ИБС (стабильная стенокардия напряжения функционального класса (ФК) I–II), получавших в дополнение к основной терапии АТФ-лонг ® для коррекции метаболических изменений миокарда, отмечали достоверное улучшение как сократительной активности, так и диастолической функции левого желудочка по сравнению с контрольной группой.
В абсолютній більшості випадків АТФ-лонг ® як попередник природних метаболітів людського організму не викликав ніяких побічних дій, лише в рідкісних випадках пацієнти відзначали незначні ефекти, втім, не зажадали відміни препарату: 1 людина скаржилася на першіння в горлі, 1 - на відчуття «спека в обличчі".
Біологічна активність препарату АТФ-лонг ® перевищує таку у АТФ за рахунок підвищення стабільності міститься в ньому АТФ-ліганда до дезамінази внаслідок зміни координації молекул в комплексному поєднанні, тобто внаслідок зміни просторової орієнтації молекулярних зв'язків, доступних для впливу ферментів.
Просторова орієнтація молекули препарату АТФ-лонг ® сприяє її більшій спорідненості до клітинних мембран, завдяки чому цей комплекс легко проникає всередину клітини і під внутрімітохондріальное простір, вступаючи у взаємодію з пуринергічні рецепторами іонних каналів.
В ході експериментальних і клінічних досліджень підтверджені анти-ішемічний, антиангінальний, протиаритмічний, антиоксидантний ефект препарату АТФ-лонг ® у пацієнтів з Сінд-ромом вегетативної дисфункції, ІХС, суправентрикулярними порушеннями ритму серця, а також продемонстровані його безпеку і добра переносимість. Також виявлено слабке, але стійке антигіпертензивнудію препарату, що може мати значення при застосуванні його у пацієнтів з поєднанням ІХС та АГ.
Список використаної літератури
Резюме. У статті наведено інформацію про метаболічні процеси, Які відбуваються у нормальному й ішемізованому міокарді. Розглянуто вітчизняний кардіопротектор АТФ-лонг ® - представник класу різнолігандніх коордінаційніх Сполука Із макроергічнімі фосфатами, пояснено Механізми его Дії, а такоже наведено результати експериментального та клінічніх ДОСЛІДЖЕНЬ препарату.
Ключові слова: енергетичний обмін міокарда, АТФ, макроергічні сполуки, гістідін, калій, магній, АТФ-лонг ®. кардіопротекторі.
Summary. This article contains information about the metabolic processes taking place in normal and ischemic myocardium. Ukrainian cardioprotector ATP-long, coordination compound with macroergic phosphates, is reviewed. The mechanisms of its action are explained, as well as the results of experimental and clinical studies of the drug are presented.
Key words: energy metabolism in myocardium, adenosine triphosphate, energy compounds, histidine, potassium, magnesium, ATP-long, cardioprotectors.