Інсулінорезистентність - це недостатній біологічний відповідь клітин на дію інсуліну при його достатній концентрації в крові. Біологічні ефекти інсуліну можуть бути об'єднані в чотири групи:
- дуже швидкі (секунди): гиперполяризация мембран клітин, зміна мембранного транспорту глюкози та іонів;
- швидкі (хвилини): активація або гальмування ферментів, що призводить до переважання анаболічних процесів (глікогенезу, липогенеза і синтезу білка) і пригнічення катаболічних процесів;
- повільні (від хвилин до годин): підвищення поглинання амінокислот клітинами, виборча індукція або репресія синтезу ферментів;
- самі повільні (від годин до доби): мітогенез і розмноження клітин (синтез ДНК, транскрипція генів).
Таким чином, поняття інсулінорезистентності не зводиться тільки до параметрами, які характеризують метаболізм вуглеводів, а включає також зміна метаболізму жирів, білків, функції ендотелію, експресії генів і ін.
- фізіологічна інсулінорезистентність (пубертатний вік, вагітність, дієта, багата жирами, нічний сон);
- метаболічна (цукровий діабет (ЦД) 2 типу, ожиріння, декомпенсація ЦД 1 типу, виражена недостатність харчування, надлишковий прийом алкоголю);
- ендокринна (тиреотоксикоз, гіпотиреоз, синдром Кушинга, акромегалія, феохромоцитома);
- неендокріннимі (есенціальна гіпертензія, цироз печінки, ревматоїдний артрит, травма, опіки, сепсис, хірургічні втручання).
Термін «інсулінорезистентність» не слід ототожнювати з «синдромом інсулінорезистентності» або «метаболічним синдромом», описаним G. Reaven (1988) і включає в себе: порушення толерантності до глюкози (або ЦД 2 типу), артеріальну гіпертензію, гіперурикемію, гиперкоагуляцию, мікроальбумінурію і деякі інші системні порушення.
Відповідно до сучасних уявлень резистентність периферичних тканин (м'язової, жирової та тканини печінки) до дії інсуліну лежить в основі патогенезу ЦД 2 типу. Порушення обмінних процесів, які спостерігаються внаслідок інсулінорезистентності при ЦД 2 типу, представлені в таблиці 1.
Тривале підвищення рівня СЖК надає пряму шкідливу дію на β-клітини підшлункової залози, що описано як ефект ліпотоксічності, результатом якого є зниження секреторної здатності β-клітин панкреатичних острівців.
Стан інсулінорезистентності та високий ризик розвитку ЦД 2 типу характерний для осіб з вісцеральним, а не з периферичних характером розподілу жирової клітковини. Можливо, це пов'язано з біохімічними особливостями вісцеральної жирової тканини: вона слабо реагує на антіліполітіческому ефект інсуліну. У вісцеральної жирової тканини відзначено посилення синтезу фактора некрозу пухлин, який знижує активність тирозинкінази інсулінового рецептора і фосфорилювання СИР-білків. Гіпертрофія адипоцитів при абдомінальному типі ожиріння призводить до зміни конформації молекули інсулінового рецептора і порушення процесів зв'язування його з інсуліном.
Тактика лікування ЦД 2 типу повинна бути спрямована на нормалізацію патогенетичних процесів, що лежать в основі захворювання, т. Е. На зменшення інсулінорезистентності та поліпшення функції β-клітин.
В даний час існують нефармакологические і фармакологічні методи корекції інсулінорезистентності. До нефармакологічним методів належать низькокалорійна дієта, спрямована на зниження маси тіла, і фізичні навантаження - фундамент на якому базується лікування всіх хворих на ЦД 2 типу з інсулінорезистентністю. Зниження ваги може бути досягнуто при дотриманні низькокалорійної дієти, що містить менше 30% жирів, менш 10% насичених жирів і більше 15 г / ккал клітковини, а також при регулярному режимі фізичних навантажень.
У період дебюту захворювання, до формування стійкого зниження секреторної функції β-клітин підшлункової залози, особливо при надмірній масі тіла або ожиріння, препаратами вибору є засоби, що знижують інсулінорезистентність периферичних тканин. До цієї групи препаратів належать бігуаніди і тіазолідиндіони (глітазони).
ВУкаіни, як і у всіх країнах світу, з групи бігуанідів застосовується тільки метформін (сиофор, Глюкофаж, гліформін).
Показанням до призначення метформіну є ЦД 2 типу на тлі надлишкової маси тіла або ожиріння, при незадовільній компенсації вуглеводного обміну на тлі дієти і фізичного навантаження.
Початкова добова доза метформіну - 500 мг. Через 1 тиждень від початку терапії при відсутності побічних ефектів дозу препарату збільшують. Максимальна добова доза препарату становить 3000 мг. Приймають препарат 2-3 рази на день під час їжі, що надзвичайно важливо для максимальної ефективності застосування. Тривалість дії препарату становить 8-12 годин.
Серед побічних ефектів дії метформіну слід зазначити діарею, диспепсичні розлади, металевий присмак у роті. Побічні ефекти зазвичай зникають при зниженні дози препарату. Запекла діарея є протипоказанням для відміни препарату.
Пригнічуючи глюконеогенез, бігуаніди сприяють збільшенню вмісту лактату, пірувату, аланіну (речовин, що є попередниками глюкози в процесі глюконеогенезу), що в кількох випадках може привести до розвитку лактацидоза. Ризик розвитку лактацидоза збільшується при прийомі надмірно великих доз препарату, у хворих з нирковою та печінковою недостатністю, а також при наявності станів, що супроводжуються гіпоксією тканин.
Протипоказаннями до призначення метформіну є порушення функцій нирок (зниження кліренсу креатиніну нижче 50 мл / хв або підвищення креатиніну в крові вище 1,5 ммоль / л), зловживання алкоголем, вагітність, лактація, а також гіпоксичні стану будь-якої природи: недостатність кровообігу, дихальна недостатність , анемія, гострі інфекції, гострий інфаркт міокарда, шок, внутрішньовенне введення йодовмісних контрастних речовин.
Дослідження останніх років показали, що частота летального підвищення в крові рівня молочної кислоти на тлі тривалого лікування метформіном становить лише 0,084 випадку на 1000 хворих на рік. Дотримання протипоказань до призначення метформіну виключає ризик розвитку даного ускладнення.
Метформін може застосовуватися як монотерапія або в поєднанні з препаратами сульфонілсечовини у хворих на ЦД 2 типу. Комбінація бигуанидов і похіднихсульфонілсечовини є раціональною, оскільки впливає на обидва ланки патогенезу ЦД 2 типу: стимулює секрецію інсуліну і покращує чутливість тканин до інсуліну. В даний час розроблені і активно використовуються комбіновані препарати з фіксованою дозою метформіну і похіднихсульфонілсечовини:
- Глібомет (глібенкламід 2, 5 мг + метформін 400 мг);
- Глюкованс (глібенкламід 2, 5 мг + метформін 500 мг; глібенкламід 5 мг + метформін 500 мг);
- метагліп (глипизид + метформін).
Комбіновані препарати мають ряд переваг. За рахунок більш низьких терапевтичних доз комбінованих препаратів відзначається найкраща їх переносимість, а також спостерігається менша кількість побічних ефектів, ніж при монотерапії або при роздільному призначення комбінованих препаратів. При прийомі комбінованих препаратів відзначається більш висока комплаентность, оскільки зменшується кількість і кратність прийому таблетованих препаратів. Використання комбінованих препаратів дає можливість призначення трикомпонентної терапії. Наявність різних дозувань препаратів, що входять до складу комбінованого препарату (як для препарату Глюкованс), робить можливим більш гнучкий підбір саме оптимального, потрібного співвідношення комбінованих препаратів. Однак строго фіксована доза препаратів викликає разом з тим і ряд труднощів при необхідності зміни дози тільки одного з комбінованих препаратів.
Також у хворих на ЦД 2 типу метформін може застосовуватися в комбінації з інсуліном у разі вираженої інсулінорезистентності, що дозволяє поліпшити компенсацію вуглеводного обміну.
Дія глітазонов, спрямоване на подолання інсулінорезистентності і покращення функції β-клітин, призводить не тільки до підтримки задовільного глікемічного контролю, а й запобігає прогресуванню захворювання, подальше зниження функції β-клітин і прогресування макросудинних ускладнень. Надаючи вплив практично на всі компоненти метаболічного синдрому, глітазони потенційно знижують ризик розвитку серцево-судинних захворювань.
В даний час зареєстровані і дозволені до застосування два препарати з групи тіазолідиндіонів: піоглітазон (Актос) і розиглітазон (Авандія).
Показанням до застосування глітазонов в якості монотерапії є вперше виявлений ЦД 2 типу з ознаками інсулінорезистентності при неефективності дієти та режиму фізичних навантажень. Глітазони показані в якості комбінованої терапії в разі відсутності адекватного глікемічного контролю при прийомі метформіну або похідних сульфонілсечовини. Для поліпшення глікемічного контролю може використовуватися і потрійна комбінація (глітазони, метформін та похідні сульфонілсечовини).
Рекомендовані дози тіазолідиндіонів представлені в таблиці 2. Препарати можуть прийматися як разом з їжею, так і між прийомами їжі 1 або 2 рази на день. Рівень глюкози знижується поступово, максимальний ефект розвивається через 6-8 тижнів. Препарати є ефективними і добре переносяться також у літніх хворих на ЦД 2 типу (старше 65 років).
Протипоказаннями до застосування тіазолідиндіонів є: СД 1 типу, вагітність і лактація, кетоацидоз, підвищення печінкових трансаміназ більш ніж в 2,5 рази, серцева недостатність III-IV класу.
Ні піоглітазон, ні розиглітазон не володіють гепатотоксичностью.
Разом з тим при призначенні препаратів з групи глітазонов необхідно моніторувати функцію печінки до початку лікування. Підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) або аспартатамінотрансферази (АСТ) більше ніж в 2,5 рази є протипоказанням для призначення глітазонов. Регулярний контроль ферментів АЛТ, АСТ в ході лікування не показаний, проте може проводитися за рекомендацією лікаря при індивідуальних показаннях. Збільшення активності АЛТ на тлі лікування більш ніж в 3 рази вимагає припинення подальшого прийому препаратів.
Прийом глітазонов супроводжувався помірною збільшенням маси тіла, проте при цьому відзначалося поліпшення глікемічного контролю і поліпшення утилізації глюкози тканинами. В середньому при прийомі розиглітазону відзначається збільшення маси тіла на 1-4 кг протягом першого року. При прийомі розиглітазону в комбінації з метформіном прибавка маси тіла була, як правило, менше. Важливо відзначити, що збільшення маси тіла відбувається за рахунок збільшення підшкірної жирової клітковини, при цьому маса абдомінального жиру знижується.
У невеликого числа хворих прийом глітазонов може супроводжуватися розвитком анемії і набряками.
Представником нового покоління глітазонов є розиглітазон (Авандія). На відміну від піоглітазону росиглітазон є більш селективним відносно PPARγ-рецепторів, має незрівнянно більш високим сполучною спорідненістю з PPARγ-рецепторами (в 40-100 разів вище, ніж піоглітазон) при меншій концентрації препарату в крові. Різні і механізми метаболізму цих двох препаратів. Росиглітазон метаболізується ізоферментних системами цитохрому P450, в основному CYP3С8, в меншій мірі - CYP2C9, в той час як піоглітазон метаболізується CYP3A. При терапевтичних концентраціях розиглітазону в крові інші ізоферменти цитохрому P450, включаючи CYP3A4, що не пригнічуються. Це означає, що ймовірність взаємодії розиглітазону з іншими препаратами низька. На відміну від піоглітазону розиглітазон не впливає на формакокінетіку дигоксину, ніфедипіну, ранитидина, етинілестрадіолу, норетіндрону.
Сьогодні отримано багато даних, що вказують на те, що застосування глітазонов не тільки компенсує вуглеводний обмін для хворих на діабет, а й створює умови для блокування механізмів, що призводять до розвитку макро- і мікроангіопатій, а значить, розширюються показання для застосування цього препарату в клінічних цілях.
Комбінація глітазонов з похідними сульфонілсечовини дозволяє впливати на два основних ланки в патогенезі ЦД 2 типу: посилювати секрецію інсуліну (похідні сульфонілсечовини) і підвищувати чутливість тканин до дії інсуліну (глітазони). Найближчим часом очікується поява комбінованого препарату компанії ГлаксоСмітКляйн - авандаріла (розиглітазон і глімепірид).
Впливаючи практично на всі компоненти метаболічного синдрому, глітазони сприяють зниженню ризику розвитку і прогресування серцево-судинних захворювань.
Успішно розробляються препарати нової групи - глітазари. На відміну від глітазонов ці сполуки є подвійними агоністами, т. Е. Стимулюють не тільки PPARγ-, але і PPARα-рецептори. Препарати активно впливають на відновлення вуглеводного і жирового обміну у хворих на ЦД 2 типу, сприятливо впливають на профілактику і протягом судинних ускладнень. Проведені клінічні дослідження по застосуванню тезаглітазара і мураглітазара показали їх хорошу ефективність.
І. В. Кононенко, кандидат медичних наук
О. М. Смирнова, доктор медичних наук, професор
ЕНЦ РАМН, Київ