Гонадотропні гормони і їх роль в гіпоталамо-гіпофізарних захворюваннях
ФСГ людини є гликопротеидом з мовляв. м. близько 33000 Д; a-субодиниця (єдина для всіх глікопротеїдних гормонів) має мовляв. м. 14000 Д. Вуглеводні компоненти молекули ФСГ включають галактозу, манозу, глюкозамін, галактозамин, фукоза і сіалові кислоти. Білкова частина молекули ФСГ складається з a- і b-субодиниць, що кодуються різними генами. a-Субодиниця, як зазначалося вище, ідентична для 4 гормонів: ФСГ, ЛГ, ХГ і ТТГ і кодується геном, локалізованим на 6-й хромосомі. b-Субодиниця ФСГ кодується геном, який розташовується на короткому плечі 11-ї хромосоми. ЛГ також є гликопротеидом і має мовляв. м. близько 29000 Д. Вуглеводний компонент ЛГ включає манозу, галактозу, фукоза, глюкозамін, галактозамин і сіалові кислоти. Кількість улеводних компонентів і головним чином сіалових кислот в молекулі гонадотропінів різному: так, в молекулі ФСГ їх міститься 5; в ЛГ-1 або 2; в ХГ-20. Період напіврозпаду гонадотропінів, що циркулюють в крові, має пряме відношення до компоненту сіалових кислот в молекулі гормону. Показано, що десіалірованіе вкорочує період напіврозпаду і біологічну активність гонадотропінів. ФСГ знаходиться в крові у вільній формі і період його напіврозпаду становить 55-60 хв, а ЛГ - 25-30 хв. При збереженому менструальному циклі щоденне вивільнення ЛГ становить 500-1100 мЕД. У постменопаузі швидкість утворення ЛГ збільшується і його кількість становить до 3000-3500 мЕД в день.
Синтез і секреція ФСГ і ЛГ знаходяться під контролем гонадолиберина, статевих гормонів і ингибина. Гонадоліберину (люліберін) секретується пульсами з частотою від 1 пульсу на годину до 1-2 пульсов за добу. Контроль секреції гонадоліберину здійснюється статевими та іншими гормонами, численними нейротрансмиттерами ЦНС, включаючи катехоламіни, опіатні гормони та ін. Гонадолиберином взаємодіє з рецепторами, розташованими на мембранах гонадотрофов, і для активації рецептора потрібна обов'язкова наявність трьох перших амінокислот. Агоністи гонадоліберину (бузерілін, нафарелін, Леупролід і ін.) Надають свій ефект за допомогою взаємодії з тими ж мембранними рецепторами.
Активинов регулюють функцію статевих залоз як у жінок, так і у чоловіків. У клітинах гранульози вони підвищують активність ароматази, пригнічують синтез прогестерону. Активін В може брати участь в модуляції експресії гена, відповідального за синтез в гонадотрофах гіпофіза b-субодиниці ФСГ.
Біологічне значення гонадотропінів в жіночому і чоловічому організмі по-різному. Численні експериментальні та клінічні дослідження показали роль і значення гонадотропних гормонів в організмі жінки (рис. 10). ФСГ спільно з різними факторами зростання стимулює зростання і розвиток одного або декількох прімордіальних фолікулів і викликає диференціювання і проліферацію клітин гранульози. Він стимулює активність 17-b-гідроксістероідной дегідрогенази і ароматази, які необхідні для утворення естрадіолу в клітинах гранульози через активацію цАМФ. Естрадіол же в свою чергу підвищує чутливість клітин гранульози до дії ФСГ. Рецептори до ФСГ відносяться до групи мембранних рецепторів, що мають 7 трансмембранних фрагментів, а позаклітинний його домен відповідальний за зв'язування з гормоном. Овуляція яйцеклітини відбувається лише в присутності ЛГ або лХГ. Більш того, ФСГ і ЛГ виступають як синергисти в період розвитку фолікула, і в цей час тека-клітини активно секретують естрогени. Перша фаза циклу характеризується постійним незначним зниженням рівня ФСГ в сироватці крові і підвищенням вмісту ЛГ. В цей же період в міру дозрівання фолікула відзначається незначне, але прогресуюче збільшення вмісту естрогенів в крові. Підвищення рівня естрогенів до критичного за механізмом позитивного зворотного зв'язку тріггірует вивільнення ЛГ та ФСГ, які призводять до овуляції. Після овуляції відзначається різке зниження рівня ЛГ і ФСГ в сироватці крові. З 12-го дня другої фази циклу відзначається 2-3-денний підвищення рівня ФСГ в крові, яке ініціює дозрівання нового фолікула, тоді як концентрація ЛГ протягом усієї другої фази циклу має тенденцію до зниження.
Функціональна активність жовтого тіла забезпечується впливом ЛГ. Він є основним регулятором синтезу стероїдів в яєчниках. Рецептори до ЛГ / ХГ локалізуються на лютеальної клітинах, і вплив ЛГ опосередкований через стимуляцію аденілатциклази і внутрішньоклітинного підвищення рівня цАМФ, який безпосередньо або через посередників (протеинкиназа і ін.) Активує ферменти, що беруть участь в біосинтезі прогестерону. Під впливом ЛГ в яєчниках збільшується кількість холестерину, необхідного для синтезу гормонів. Одночасно підвищується активність ферменту (цитохром P-450), відщеплюється бічний ланцюг в молекулі холестерину. При більш тривалому впливі ЛГ стимулює експресію і синтез інших ферментів (3-b-гідроксістероідной дегидрогеназа, 17-a-гідроксилази), що беруть участь в синтезі прогестерону і інших стероїдів. Таким чином, в жовтому тілі під впливом ЛГ посилюються процеси стероїдогенезу на ділянці конверсії холестерину в прегненолон.
При вагітності функцію підтримки жовтого тіла забезпечує ХГ, який синтезується трофобластом плаценти. Він має структуру, подібну до структури ЛГ і ФСГ (мол. М. Близько 36700 Д). Період напіврозпаду близько 8 год, щоденне освіту в перші 3 міс вагітності близько 30 мг.
У сім'яниках ФСГ сприяє активації процесів сперматогенезу і викликає проліферацію клітин Сертолі (підтримують епітеліоцити, сустентоціти) і сперматогенного епітелію. ФСГ зв'язується зі специфічними рецепторами клітин Сертолі і стимулює утворення ряду білків: інгібінподобние пептиди, g-глютамілтранспептидази, трансферин, андрогенсвязивающій білок. У стимуляції процесів сперматогенезу ФСГ і ЛГ діють як синергисти і збільшують синтез білків, що зв'язують тестостерон, що призводить до підвищення проникності насіннєвихканальців для тестостерону. Показано, що в клітинах Лейдіга під впливом ФСГ стимулюються процеси утворення і збільшення кількості рецепторів до ЛГ, завдяки чому підвищується чутливість клітин Лейдіга до ЛГ, який є основним модулятором секреції тестостерону, тобто ЛГ стимулює генерацію високої концентрації внутрітестікулярного рівня тестостерону. Останній діє на сперматогонии і первинні сперматоціти, які потім перетворюються в зрілі сперматозоїди. ФСГ бере участь в останньому процесі сперматогенезу, тобто контролює розвиток сперматід в зрілі сперматозоїди. ФСГ необхідний в процесі пубертатного періоду. Він ініціює (запускає) сперматогенез і лише потім високий рівень тестостерону необхідний для його підтримки. Однак і в цьому випадку ФСГ необхідний для нормального утворення сперми. Дослідження показали, що при недостатності ФСГ застосування ЛГ і ХГ не призводить до початку пубертату. Потрібно обов'язкове введення ФСГ, який і забезпечує розвиток пубертату. Таким чином, ФСГ виконує велику фізіологічну роль як по ініціації пубертатного розвитку і сперматогенезу, так і для підтримки останнього на нормальному рівні в подальшому. Він також є основним стимулятором росту семевиносящіх канальців, на частку яких припадає до 80% обсягу тестикул. Таким чином, якісна і кількісна секреція ФСГ забезпечує і підтримує розмір яєчок. Тестостерон необхідний для підтримки статевої функції, розвитку вторинних статевих ознак, підтримки білкового обміну в організмі на певному рівні, включаючи кісткову тканину, де він необхідний для процесів мінералізації.
Регуляція секреції гонадотропних гормонів здійснюється ЦНС за допомогою гіпоталамуса, в якому синтезується гонадоліберину, що стимулює вивільнення як ЛГ, так і ФСГ
Підвищення рівня естрогенів або тестостерону в крові призводить до зниження вивільнення ЛГ. Секреція ФСГ пригнічується прогестероном, фоллістатіном, інгибіном, активином. Участь останніх гормонів на секрецію ФСГ неоднозначно. Зазначені гормони надають дію на секрецію гонадотропінів як на рівні гіпофіза, так і гіпоталамуса. У регуляцію секреції і вивільнення гонадотропінів залучені також вищерозміщені відділи ЦНС. Відомі випадки так званої помилкової вагітності у жінок. Психічні розлади також часто є причиною порушення менструального циклу у жінок і зниження потенції у чоловіків. Застосування в цих випадках нейролептиків (аміназин, галоперидол, резерпін) нормалізує порушену гіпоталамо-гіпофізарну гонадотропну функцію.
У регуляції секреції гонадотропінів підтверджено існування механізмів "короткій" і "ультракороткою" ланцюгів зворотного зв'язку. Так, підвищення рівня ЛГ і ФСГ призводить до гальмування їх синтезу і вивільнення, а підвищена концентрація в гіпоталамусі гонадолиберина пригнічує його синтез і вивільнення в портальну систему гіпофіза. На вивільнення гонадоліберину впливають катехоламіни: дофамін, адреналін і норадреналін. Адреналін і норадреналін стимулюють вивільнення гонадоліберину, тоді як дофамін надає таку ж дію тільки у тварин, яким попередньо вводилися стероїдні гормони. Холецистокінін, гастрин, нейротензін, опіоїди і соматостатин пригнічують вивільнення гонадоліберину.
Захворювання, обумовлені порушенням секреції гонадотропінів
Порушення секреції гонадотропінів зустрічаються у вигляді зниженої і підвищеної їх секреції. Класифікацію їх порушень можна представити таким чином.
Гіпогонадотропний порушення гіпоталамічної або гіпофізарної природи.
Гіпофізарним (гіпопітуїтаризм): а) крововиливи або деструкція аденоми гіпофіза (після опромінення, нейрохірургічних операцій, травм); б) інфільтративні захворювання - гемохроматоз, лімфоцитарний гіпофізит, метастази злоякісних пухлин; в) синдром Шиена; г) інфаркт гіпофіза при діабеті, гемохроматозе, шоці, серповидно-клітинної анемії та ін.
Функціональні порушення: а) нервова анорексія і інші стани, що супроводжуються різким зниженням ваги; б) аменорея спортсменок, мандрівниць, балерин; в) синдром гіперпролактинемії.
Гіпергонадотропний порушення: а) первинна недостатність статевих залоз (дисгенез яєчників, синдром Клайнфельтера, хіургіческое видалення яєчників або сім'яників); б) надмірна продукція гонадотропінів (аденома гіпофіза або ектопірованная секреція гонадотропінів); в) передчасна секреція гонадотропінів (ідіопатичне і конституційне передчасне статеве дозрівання, пухлини і пошкодження ЦНС, адреногенітальний синдром, синдром Мак Кюна-Олбрайта-Брайцева, гіпотіроз і ХНН).
Гіпогонадотропний порушення. Зниження секреції гонадотропінів призводить до гіпогонадизму. Гіпогонадотропний гипогонадизм може бути наслідком зменшення одного або одночасно обох гонадотропінів (ЛГ або ФСГ), що проявляється великим спектром клінічних симптомів від порушення статевої функції і менструального циклу аж до безпліддя.
Синдром Кальмана. У 1944 р F. Kallman і співавт. в роботі "Генетичні аспекти первинного євнухоїдизму" вперше описали синдром, який характеризується затримкою або відсутністю статевого розвитку і аносмія. Лише після ідентифікації гонадолиберина було показано, що селективна недостатність гонадотропінів є наслідком ізольованого дефекту в секреції цього гормону. Крім аносмія при синдрому Кальмана зустрічаються і інші вроджені дефекти (порушення кольорового зору, заяча губа і вовча паща, глухонімота, атрофія зорового нерва, крипторхізм, підковоподібна нирка). У хлопчиків в залежності від ступеня вираженості недостатності гонадотропінів може бути виражений статевий інфантилізм різного ступеня аж до повної відсутності пубертатного розвитку, відсутності вторинних статевих ознак, невеликих розмірів тестікули і азооспермії. Дівчатка страждають первинною аменореєю.
Описано два варіанти клінічного перебігу синдрому, зумовлені різним ступенем порушення секреції гонадоліберину. Вивчаючи секреціюгонадотропінів у чоловіків і жінок, які страждають синдромом Кальмана, D. Spratt і співавт. (1987) встановили гетерогенність секреції ЛГ. У більшості хворих повністю була відсутня пульсуюча секреція ЛГ. У незначного числа хворих виявлялися лише низькоамплітудні пульс секреції ЛГ. Крім того, у деяких хворих відзначалася секреція ЛГ, характерна для ранньої стадії розвитку пубертату.
Поряд з цим G. Mozaffarian і співавт. (1983) описали випадок, де можна говорити про переважно недостатність ФСГ.
Дефект при цьому захворюванні пов'язаний з порушенням транслокации нейронів, які секретують гонадоліберину. У дослідженнях M. Schwanzel-Fukuda і D. Pfaff (1989) на мишачих ембріонах показано, що нейрони гонадолиберина вперше з'являються на 11-й день в епітелії нюхової області. На 13-й день розвитку вони локалізуються в області перегородки носа і на 16-й день через лобову частину мозку досягають преоптической області гіпоталамуса. На підставі цих спостережень було зроблено припущення, що при гіпогонадотропного гипогонадизме порушується процес міграції нейронів, які секретують гонадоліберину. За допомогою МР-томографії D. Klingmuller і співавт. (1987) у хворих з синдромом Кальмана підтвердили наявність недостатнього розвитку ядра і борозенки нюхового нерва.
Синдром Прадера-Віллі характеризується ожирінням, затримкою психічного розвитку, зростання і маленькими кистями рук, гипогонадизмом, крипторхізм, мікропенісом і гіпотонією м'язів. Недостатність гонадотропінів виражена в різному ступені. Біопсія сім'яників показала відсутність гермінальних клітин при наявності клітин Сертолі. R. Pauli і співавт. (1983) у хлопчика з синдромом Прадера-Віллі виявили делецию в області 15q хромосоми. Причому порушення 15-ї хромосоми виявлені у 50% (20 з 40) обстежених хворих з цим синдромом (D. Ledbetter і співавт., 1982). Слід зазначити, що секреція гонадотропінів і статевих стероїдів у цих хворих відновлюється під впливом кломифена.
Синдром Лоуренса-Муна-Бідля. Гіпогонадотропний гипогонадизм при даному синдромі поєднується з ожирінням, затримкою розумового розвитку, полідактилія і пігментним ретинітом. Майже постійно виявляються порушення з боку нирок: кісти, клубочковий склероз, проліферація мезанглія і ін. Спадкування захворювання відбувається по аутосомно-рецесивним типом.
Для RUD Синдрому (назва синдрому від анг. Retardation, underdeveloped gonads, dermatoses), крім гіпогонадотропного гипогонадизма, характерна наявність вродженого іхтіозу, затримки розумового розвитку, гипосмия і наявність епілепсії.
Для Синдрому Ротмунда-Томпсона характерна наявність затримки росту, гіпогонадотропного гипогонадизма, анемії, контрактури м'яких тканин, гіподонтіі, остеогенних саркоми.
Синдром Боресона-Форсман-Лемана характеризується гіпогонадотропним гипогонадизмом, різко вираженою ступенем розумового розвитку, гіпотонією, птозом, виступаючими надбрівними дугами і великими очима.
Синдром недостатності стероидной сульфатази, крім гіпогонадотропного гипогонадизма, включає також односторонній агенезія або гіпоплазію нирки, вроджений іхтіоз, ністагм, страбизм, гіпопігментація райдужки і зниження гостроти зору; гипогонадизм поєднується з недостатністю стероидной сульфатази і арилсульфатазу С.
Синдром Лаві характеризується поєднанням синдрому Фанконі з гіпогонадотропним гипогонадизмом, а також з наявністю катаракт, глаукоми, гіпотонії і затримки психічного розвитку.
Charge синдром (назва синдрому від перших букв анг. Слів: сoloboma, heart disease, atresia of choanae, retarded growth and development, genital hyperplasia, ear anomalies) характеризується гіпогонадотропним гипогонадизмом, колобоми, пороками серця, атрезією равлики, затримкою росту і розвитку.