клінічний фармаколог
ГБУЗ КПТД, Чернявська Д.Є.
Механізми гепатотоксичної дії основних протитуберкульозних препаратів.
Ізоніазид - При виснаженні запасів глютамина накопичується активний метаболіт ізоніазиду (моноацетілгідразін), який надає гепатотоксична дія.
Рифампіцин - Накопичуючись в жовчі, викликає її згущення, що призводить до розвитку холестазу аж до обтурації жовчних проток. На паренхиму токсичної дії не робить. При тривалому лікуванні (понад 6 місяців) можливе зниження об'ємного кровотоку в печінці, особливо при правобічної локалізації туберкульозу. Також може викликати грипоподібний синдром (лікарська температура).
Вираженим гепатотоксическим дію мають також протионамид, етіонамід, піразинамід, проте механізм впливу цих препаратів на печінку до кінця не вивчений.
Гепатотоксична дія інших протитуберкульозних препаратів (окремо) виражено в меншій мірі. Токсична дія обумовлена необхідністю їх спільного прийому і збільшеною метаболічної активністю печінки.
Механізми дії основних гепатопротекторів.
Фосфоліпіди + гліціррізіновая кислота (Фосфоглів)
Фосфоліпіди - відновлюють структуру мембран гепатоцитів при їх пошкодженні, запобігають втраті гепатоцитами ферментів і інших активних речовин, відновлюють дезінтоксикаційну функцію.
Гліціррізіновая кислота - антиоксидантний і мембраностабілізуючої активності, противірусну дію за рахунок стимуляції продукції інтерферонів, посилення фагоцитозу.
Урсодезоксихолева кислота - зменшує синтез холестерину в печінці, всмоктування його в кишечнику, зв'язується з токсичними жовчними кислотами, стимулює утворення і виділення жовчі. Сприяє розчиненню холестеринових каменів. Також має імуномодулюючу дію - зменшує експресію деяких антигенів на мембранах гепатоцитів і кількість еозинофілів, збільшує кількість Т-лімфоцитів. Затримує прогресування фіброзу печінки. Можливе застосування в дитячому віці (з 3-х років), і в II-III триместрах вагітності.
Адеметионин (Гептралу, Гептор) - будучи попередником важливих амінокислот, бере участь в біохімічних реакціях, забезпечуючи дезінтоксикаційну функцію печінки. Нормалізує синтез ендогенного фосфатидилхолина в печінці, тим самим підвищуючи поляризацію мембран гепатоцитів і функцію транспортних систем. Ефективний при внутрипеченочном варіанті холестазу, тому що сприяє детоксикації і виведення жовчних кислот.
Силібінін (Карсил) - дія обумовлена конкурентною взаємодією з токсинами за відповідні рецептори. Має антиоксидантну активність, зв'язуючись з вільними радикалами, стимулює синтез білка і фосфоліпідів в уражених гепатоцитах, покращує мікроциркуляцію.
Механізм підвищення рівня основних ферментів-маркерів.
При інтерпретації даних біохімічного дослідження важливо розуміти механізм підвищення рівня основних ферментів-маркерів.
Гамма-глутамілтранспептідаза (ГГТП) - фермент, який переносить амінокислоти всередину клітини, розташовується прямо на поверхні мембрани гепатоцита. Самий чутливий показник патології печінки і жовчних шляхів.
Причини підвищення: некрози гепатоцитів, холестаз, пухлинний ріст, алкогольна інтоксикація, лікарські ушкодження печінки.
При гострих гепатитах ГГТП підвищується раніше, ніж АЛТ. На піку захворювання ГГТП нижче (підвищена в 2-5 разів), ніж АЛТ, і нормалізується значно повільніше. Це дозволяє використовувати ГГТП в якості контролю одужання хворого. Найбільш високу активність ГГТП (в 5-30 разів вище референтного інтервалу) спостерігають при внутрішньо-і внепеченочном холестазе. Дещо менші значення активності ферменту реєструють при первинних пухлинах печінки і метастазах в печінку. Якщо кількість ГГТП збільшено, а кількість ЛФ нормально, може розвинутися холестаз. Якщо кількість ЛФ зростає, а кількість ГГТП залишається нормальним, патологію слід шукати в кістковій системі.
Аланінамінотрансфераза (АЛТ) - міститься в цитоплазмі клітин печінки, нирок, серця, скелетних м'язів. Показник, чутливий до пошкодження, тому що потрапляє з цитоплазми в кров при руйнуванні клітин. Збільшується раніше, ніж АСТ і білірубін.
АСТ (аспартатамінотрансфераза) - найбільш висока концентрація АСТ - в серцевому м'язі і скелетних м'язах, Дещо менша - в печінці, нирках. Близько 30% АСТ знаходиться в цитоплазмі клітин і близько 70% - в мітохондріях. Тому тільки при важкому пошкодженні клітини фермент через мембрану клітини потрапляє у міжклітинний простір. Таким чином, активність АСТ зростає пізніше, ніж активність АЛТ. Підвищена активність АСТ визначається на вершині процесу і вказує на більш тяжке ураження клітин.
В процесі одужання рівень АСТ нормалізується пізніше, ніж рівень АЛТ, а в разі переходу процесу в хронічний збільшення рівня АСТ зберігається особливо довго. У разі ураження печінки, викликаному впливом ліків або токсичних речовин, алкогольного гепатиту, механічної жовтяниці, цирозу печінки АСТ> АЛТ, при цьому найгірший прогноз хвороби. У разі вірусного і хронічного гепатиту зазвичай АЛТ> АСТ.
Лужна фосфатаза (ШФ) - не відрізняється субстратной специфічністю. ЛФ є у всіх тканинах.
Збільшення ЛФ при хворобах печінки пов'язано не із загальним порушенням функції печінки, а з великим перешкодою в жовчних шляхах (жовчнокам'яна хвороба, пухлина головки підшлункової залози, кіста, абсцес печінки і т.д.) і з руйнуванням архітектури тканини печінки (запалення жовчних шляхів, цироз печінки, метастатичні пухлини, первинний рак печінки).
АЛТ вище норми в 5 і більше разів, і АЛТ / ЛФ більше або дорівнює 5 - гепатоцеллюлярное ураження печінки.
ЛФ вище норми більш ніж в 2 рази, і АЛТ / ЛФ менше 2 - холестатичне ураження печінки.
АЛТ і ЛФ вище норми більш ніж в 2 рази, і АЛТ / ЛФ 2-5 - змішане ураження печінки.
Патогенетична терапія лікарських уражень печінки.
Провідні фактори патогенезу