Гіпопластичні стану об'єднують у собі групу наступних нозологій: апластична анемія, гіпопластична анемія (по ВООЗ цей термін правомо-чен), парціальна аплазія.
Апластична анемія - це стан периферичної панцитопенії, обумовлюються ленной пригніченням всіх паростків червоного кісткового мозку (еритроїдної, гран-ломоноцітарний, тромбоцитарний).
Парциальная аплазія - це парциальная красноклеточная аплазія, коли повреж-ден тільки еритроїдної паросток. Гострий агранулоцитоз - вражений тільки грануло-цітарная паросток. Амегакариоцитарна пурпура - страждає ізольованою Мегаком-ріоцітарний паросток.
Найбільш часто зустрічається апластична анемія.
Червоний кістковий мозок знаходиться в плоских кістках, хребті, тазових кістках, навколосуглобових кісткових ділянках. Це найбільший паренхіматозний орган у людини (у людини масою 60 кг кістковий мозок становить 5 кг).
У здорової людини гістологічна картина кісткового мозку представлена наступним чином - 50% гемопоетичних тканини, 50% - стромальні клітини (жир, епітеліодние клітини). Діагноз апластичної анемії гістологічний. У хворих з апластичну анемію є "гарячі кишені" - збереглися осередки гемопоезу. Кількість цих вогнищ визначає ступеня тяжкості апластичної анемії. При скінірованіі кісткового мозку виявляють накопичення і розподіл заліза (при апластичної анемії залізо утилізується купферовскими клітина-ми).
Етіологія і патогенез.
Апластична анемія може розвинутися при дії ряду мієлотоксичних факторів:
· Іонізуючого випромінювання
· Хімічних речовин: бензол, солі золота, миш'яку
· Лікарські засоби - хлорамфенікол (левоміцетин), фенілбутазон (бутадієн-он), хлопромазин (аміназин), мепробамат, дилантин, антметаболіти (6-меркаптопурин, метотрексат), алкілуючі (циклофосфан, хлорбутин) і ін.
Мієлотоксичні ефект від впливу одних факторів (іонізуюче випромінюючи-ня, антиметаболіти) виникає завжди при достатньо великий дое, інших - з'являється індивідуально. Причина індивідуальної чутливості не завжди ясна, зокрема причина підвищеної чутливості до деяких лікарських-ним засобів, але може бути пов'язана з генетичними дефектами кровотворних клітин. Це відноситься. наприклад, до левоміцетину і фенілбутазону, які ви-викликають супрессию (в залежності від дози) еритропоезу з частотою відпо-венно 1: 24000 та 1: 40000 осіб, які їх приймають.
Спадковий характер індивідуальної чутливості ерітропоетіческіх клітин до даних лекараствнним речовин підтверджується розвитком аплазії ко-стного мозку у різних членів однієї сім'ї і у однояйцевих близнюків. В інших випадках імовірна зв'язок індукованого лікарськими речовинами гноблення кровотворення з імунними механізмами: появою антитіл до еритроцитарних попередникам. Описані випадки виникнення апластичної анеіі після ост-якого вірусного гепатиту (можливо, внаслідок здатності вірусу гепатиту через міняти каріотип клітин, що було простежено на культурі лейкоцитів), перенесеної-сінної інфекції вірусом.
Більш ніж у половини хворих не вдається виявити будь-які причинні фактори - це так звана апластична ідіопатична анемія. Механізми, що лежать в її основі, не ясні. Можливий аутоімунний механізм, пов'язані з воздействи-го на клітини кісткового мозку аутоантитіл за участю імунних лімфоцитів. Як і казано, що лімфоцити хворих гальмують утворення ерітроцітних колоній кост-ного мозку донора і можуть порушувати диференціацію і проліферацію гемопоетіче-ських попередників in vitro.
Припускають також, що основою апластичної анемії може бути поразка (внутрішній дефект) стовбурової клітини, про що свідчить відновлення кровотворення у хворих після трансплантації їм алогенного кісткового мозку, що містить нормальні стовбурові клітини. Існують експериментальні дані про значення для розвитку апластичної прцоесс і порушень мікрооточення - первинного дефекту стромальних клітин кісткового мозку. Однак, суть цих кле-точних дефектів залишається неясною, ткже як і їх первинність. Можливо, що при різних формах апластичної анемії, патогенетичні механізми неоднаковий-ви.
КЛАСИФІКАЦІЯ апластична анемія.
Вроджені апластичні анемії:
· Анемія Фанконі (Fanconi), успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Поряд з аплазією кісткового мозку у цих хворих відзначається виражені зміни з боку кісткової системи і внутрішніх органів (недорозвинення нирок, мікроце-Фалія, порушення росту і т.д.).
· Анемії НЕ Фанконі (non-Fanconi) - є вроджена апластична анемія, але без зазначені вище додаткових ознак з боку кісткової системи і внутрішніх органів.
· Апластичнаанемія асоційована з дискератоз.
Вроджені анемії зустрічаються набагато рідше, і частіше за все з цими варіантами зустрічаються педіатри, тому що захворювання дуже часто себе проявляє.
Придбані апластичні анемії:
· Ідіопатична вроджена анемія (етіологія незрозуміла).
· Анемії з встановленим етіологічним фактором:
1. лікарського генезу - цитостатики. мають пригнічують функцію кісткового мозку, застосовуються у пацієнтом з солідними пухлинами, гемобластозами. Як правило цитостатична терапія передбачає розвиток аплазії, тому вона не є несподіванкою. Також є препарати. які не належать до групи цитостатиків, і не у всіх викликають аплазию - левоміцетин та ін. Апластичнаанемія викликається левоміцетином. відноситься до важкої форми і якщо немає можливості виконати трансплантацію кісткового мозку хворі як правило гинуть. Якщо говорити про патогенез апластичної анемії при дей-наслідком левоміцетину то тут до кінця все не вивчено, але тим не менш оче-видна спадкова схильність людини до такої відповіді, так як левоміцетин викликає у деяких людей порушення в структурі ДНК клітин - попередників мієлопоез, блокуючи їх проліферацію і диференціювання. Крім того вважається що він запускає механізми Т-клітинного імунітету. Т- клітини супресори і кілери пригнічують і вбивають стовбурові клітини.
2. Опромінення.
3. Інфекція. На першому місці стоїть вірусна інфекція. Все більше експериментальних-тальних даних на користь докази, що велика частина идиопатических апластичні анемій пов'язана з вірусним ураженням стовбурових клітин. Напри-заходів - вірус гепатиту В (одним з ускладнень вірусного гепатиту В є розвиток апластичної анемії). Мова йде не про пряме шкідливу дію вірусу гепатиту В, а про те що вірус є пусковим механізмом Т-клітинного супрессорного і кілерну імунітету, спрямованого на стовбурі-ші клітини попередниці мієлопоез.
4. Токсини - інсектициди, препарати бензолу і т.д.
Поряд з прямим деструктивним дією на стовбурові клітини попередниць мієлопоез велике значення в патогенезі апластичної анемії має іммунол-ня конфлікт. Звідси і терапія (багато в чому вона иммуносупрессивная).
КЛІНІЧНІ ПРОЯВИ.
Апластична анемія - це периферична панцитопенія, обумовлена апла-зией всіх паростків мієлопоез кісткового мозку. При апластичної анемії відзначатимуть-ється анемія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія. Звідси клініка: тромбоцітопе-ня проявляє себе геморагічним синдромом. який проявляється спонтанно - некупіруемой маткові кровотечі, гемороїдальних кровотечах, же-лудочнимі кровотечі, кровоточивість з ясен; спонтанно виникли кро-воізліяніямі на слизовій губ, язика.
Спонтанно що виникли крововиливи в шкіру, підшкірну клітковину. Масивні крововиливи в сітківку бувають причиною повної сліпоти хворого з апластіче-ської анемією. Ступінь геморагічного синдрому може бути різною (аж до крововиливів в мозок).
Гранулоцитопенія призводить в розвитку вторинної інфекції, яка може бути бактеріальної і грибкової. При сепсисі йдуть мікротсеви в шкіру. інші орга-ни. У ротовій порожнині і шлунково-кишкового тракту існує сапрофітна флора, яка при гран-лоцітопеніі виникають прояви виразкового ураження слизової. У хворого немає сегментів, ні з чого утворюватися гною, а мікроби мають протеолити-ними ферментами, тобто ангіна у таких хворих як правило некротическая.
Антибактеріальна терапія призначена неправильно у таких хворих часто призводить до ускладнень - грибкове ураження шлунково-кишкового тракту, кандідосепсіс і ін.
Анемія Фанконі: затримка в рості, порушення розвитку фаланг пальців, еле-менти микроцефалии, порушення розвитку скелета.
Диференціальний діагноз.
Диференціальний діагноз проводиться з іншими станами супроводжуються панцитопенией, тому що клінічна картина у всіх хворих з панцитопенией буде однакова.
· Мієлодиспластичний синдром. При цьому синдромі немає нормальної диференціювання ровки, в той час як кістковий мозок багатий елементами. При пункції кісткового мозку виявляють багатий кістковий мозок, але на відміну від гострого лейкозу буде нормальне або трохи збільшена кількість бластів, і потворні фор-ми тромбопоезу, еритропоезу і т.п. У гарячих кишенях при апластичної анемії можуть також спостерігатися потворні форми бластів, і якщо при аспір-ції кісткового мозку потрапили в гарячий кишеню, то відрізнити ці захворювання не-можливо, тому в даному випадку важлива трепанобиопсия. Існує також метод клонування гемопоетичних стовбурових клітин (у хворого з апластична анемією зростання колоній немає), а у хворого з МДС буде бурхливе зростання колоній (колонії неповноцінні).
· Метастатичне ураження кісткового мозку. Нормальний гемопоез заміщається метастазами пухлини. На периферії - панцитопенія. В цьому випадку робити бі-латеральну трепанобіопсію гребінців клубової кістки (більша ймовірність що в препарат потраплять метастази пухлини).
· Вітамінодефіцітних анемії - В12 і фолиеводефицитная. Ці вітаміни потрібні для синтезу РНК і ДНК клітин гранулопоеза і тромбопоезу. Є клінічні осо-сті у таких пацієнтів: гранулоцитопенія нема на стільки виражена, щоб давати таку клініку як некротическая ангіна, у таких хворих як правило не буває геморагічним діатезом. При сумніві треба робити стернальную пункцію (мегалобластичного кровотворення).
· Імуннная периферична цитопенія. При цій патології відзначатиметься по-ложітельная проба Кумбса або агрегат-гемагглюціонная проба, нормальне ко-личество мегакариоцитов в кістковому мозку.
· Пароксизмальна нічна гемоглобінурія і гемолізіновой форма аутоімунної гемолітичної анемії. При апластичної анемії немає ознак внутрісосуді-стого гемолізу, ретикулоцитоза, збільшення селезінки.
ЛІКУВАННЯ.
Перш ніж вибрати тактику лікування, у хворого визначають ступінь тяжкості апластічекой анемії за складом периферичної крові.
Виділяють важку форму апластичної анемії при якій кількість Ретик-лоцитов менше 1 проміле. Кількість гранулоцитів менше 0.5 млрд. На літр. Тромбоцитів менше 20 млрд. На літр. Це критерій коммітов. Пацієнти з тяжкою формою як правило не відреагує на імуносупресивну терапію, або якщо відреагують то короткочасно, і буде все одно рецидив, тобто прогноз не-сприятливий, якщо не зробити пересадки кісткового мозку. Як правило транс-плантацію виробляють від HLA-родинного донора (sibling). Операція транс-плантації кісткового мозку є найдорожчою в медицині взагалі і ка-ждий хворий таким чином лікується реєструється в міжнародних регістрах. Гинуть хворі в основному протягом першого року (причини - це швидше за все непріжівленіе трансплантата, або важка реакція на трансплантат). Пол-ве одужання становить 60%, а у дітей 80%. Чим старше пацієнт тим бо-леї виражена реакція на трансплантат, і тим більше ризик ускладнень, і нижче виживання.
Останнім часом стали використовувати в якості донорів батька або матір (иде-ально НLА - ідентичні брат, сестра в 25% випадків). Період відновлення триває до 2 років.
При неважких формах і при відсутності донора проводиться імуносупресивної терапії.
· Антилімфоцитарними імуноглобулін (випускається інститутом переливання, виробництва США, Франції).
· Циклоспорин А. (Сандінум).
· Метипред (гормон).
· Паралельно з імуносупресивної терапією призначаються гемопоетичні фак-тори росту - агранулоцитарної колонієстимулюючий фактор (лейкомакс, фірма Sandoz), гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (лейкоген. Фірма Roche). Еритропоетин, тромбопоетин.
Ускладнення при пересадці: синдром Іценко-Кушинга, хронічна і гостра реак-ція на трансплантат. Перші прояви на стопах, кистях - від почервоніння до відшарування.
Парциальная аплазія.
· Може бути вроджена. Страждає червоний паросток, який відсутній. Анемія Даймонда-Блекфана (Diamond-Blackfun).
· Придбана - хронічні і гострі.
1. Ідіопатична.
2. Асоційована з лімфоми.
3. Гостра парциальная аплазія пов'язана з вірусами (найчастіше парвовіруси).