Гормони репродуктивної системи класифікуються за їх хімічною будовою та місцем секреції. Точне визначення концентрації цих гормонів в біологічних рідин-тях людини має вкрай важливе значення для оцінки функціонального стану гормо-нальних систем регуляції репродуктивної системи і діагностики захворювань, викликаю щих їх порушення. Визначення змісту гормонів необхідно для встановлення при-чин як жіночого, так і чоловічого безпліддя, при яких в більшості випадків на першому місці стоїть порушення гормональної регуляції.
Гіпоталамус: гонадотропін-рилізинг гормон (ГРГ), пролактин-рилізинг гормон (ПРГ), гонадотропін-рилізинг-ингибирующий гормон (ГРИГ), пролактин-рилізинг-ингибирующий гормон (ПРИГ).
Гіпофіз: лютеїнізуючого гормону (ЛГ, лютропін), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ, фоллітропін), пролактин.
Яєчники: естрогени, гестагени, андрогени, ингибин, активин, фоллістатін. Плацента: естрогени, гестагени, хоріонічний гонадотропін (ХГ), пролактин. Яєчка: андрогени, ингибин, активин, фоллістатін. Кора наднирників: андрогени, естрогени.
Розглянемо окремі групи гормонів за їх походженням, хімічною природою і фізіологічних функцій.
Гонадотропін-рилізинг гормон, званий також гонадоліберину, являє собою декапептид відомої структури. Гонадотропін-рилізинг гормон синтезується в нервових клітинах (нейронах) певних областей гіпоталамуса. В передній долі гіпофіза ГРГ стимулює синтез і звільнення ЛГ і ФСГ. Гонадотропін-рилізинг гормон катаболізі-ється і інактивується ендопептидаз аденогипофиза. Органом-мішенню ГРГ є передня частка гіпофіза. Біосинтетична активність різних морфофункціональних зон гіпоталамуса знаходиться під ингибирующим контролем епіфіза. Контакти між гіпо- таламуса і епіфізом здійснюються гуморальним шляхом. Епіфіз шляхом вироблення крейди-тоніна пригнічує секрецію ЛГ, а серотонін - ФСГ, блокуючи утворення відповідаю-щих рилізинг-гормонів.
Гонадотропіни - ФСГ і ЛГ - є гликопротеидами, секретується циано-профільними клітинами передньої долі гіпофіза під дією гіпоталамічного рилізинг-фактора. Органами-мішенями є гонади. Регуляція секреції ФСГ і ЛГ осуществля-ється за типом ефекту зворотного негативного зв'язку. У чоловіків високий рівень тестосте-рона в крові пригнічує дію на секрецію Л Г. Регуляція секреції гонадо-Тропіних у жінок набагато складніше, тому ми розглянемо її нижче (див. «Гормональна регуляція менструального циклу»).
Протягом менструального циклу у жінок концентрації гормонів в крові схильна до-ни певним ритмічним змін.
Менструальний цикл має тривалість 28 ± 4 дня і підрозділяється на:
1) фолликулиновую фазу, яка включає в себе всі стадії дозрівання фолікула;
2) фазу овуляції;
3) заключну лютеиновую фазу, тобто стадію циклу, що триває від овуляції
до моменту децідуаціі ендометрія і таким чином відображає повний період
життя жовтого тіла. Початком менструального циклу вважається перший день менстру-
ального кровотечі.
Фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) в сироватці
Зміни концентрації ФСГ протягом нормального менструального циклу приведе-ни на рис. 9.2. На початку циклу рівень ФСГ вище, ніж в заключних стадіях фолліку-линів фази. Пік концентрації гормону спостерігається в середині циклу, одночасно з овуляторним піком ЛГ. Після овуляції рівень ФСГ падає і знову досягає значень, які спостерігаються в ранніх стадіях фолликулиновой фази до кінця циклу.
Основні захворювання і стани, при яких змінюється концентрація ФСГ в крові, представлені в табл. 9.23.
Таблиця 9.23. Захворювання і стани, при яких змінюється концентрація ФСГ
Первинна гіпофункція гіпофіза
Менопауза, викликана порушенням функції яєчників
Прийом лікарських препаратів естроге-
Первинна гіпофункція гонад
нов, прогестерону, фенотиазина
Рання фаза гіперфункції гіпофіза
Прийом кломифена, леводопа
Лютеїнізуючого гормону (ЛГ) в сироватці
Зміни концентрації ЛГ протягом нормального менструального циклу відображені на рис. 9.3. Протягом менструального циклу рівень ЛГ залишається низьким, за винятком його підйому в середині циклу. Приблизно за 12 год до виникнення піку ЛГ в середині циклу йому передує преовуляторний пік естрадіолу, в той час як сама овуляція про-виходить приблизно 12-20 год після досягнення максимальної концентрації Л Г.
Основні захворювання і стани, при яких може змінюватися концентрація ЛГ в крові, представлені в табл. 9.25.
1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 ЦІКЛЕ Рис. 9.2. Зміна концентрації ФСГ протягом нормального менструального циклу.
0 А -I-I-I-I-I-Ь 13 5 7
Н-I-I-I-I- \ -I-I-I-I-I-I-I-I-I-Ь-I-I-I-I 9 11 13 15 17 19 21 23 25 27
Мал. 9.3. Зміна концентрації ЛГ протягом нормального менструального циклу.
Дисфункція гіпофіза Первинна гіпофункція гонад Аменорея Синдром Штейна-Левенталя Прийом кломифена, спіронол-Актона
Порушення функції гіпофіза або гіпоталамуса (гіпопітуїтаризм) Атрофія гонад у чоловіків після запалення яєчок внаслідок свинки, гонореї, бруцельозу Синдром галактореї-аменореї Синдром Каллмана Невротична анорексія Затримка росту і статевого дозрівання Прийом дигоксину, мегестрола, фенотіазину, прогестерону, естрогенів
Пролактин в сироватці
пролактину в сироватці в нормі
Продукція та виділення пролактину лактотропного а-клітинами передньої долі гіпофі через знаходяться під контролем цілого ряду регуляторних центрів гіпоталамуса. Дофамін ока-показують виражений пригнічуючий ефект на секрецію пролактину. Звільнення дофаміну гіпоталамусом знаходиться під контролем nucleus dorsomedialis. Крім дофаміну, Інги-біторним впливом на секрецію пролактину мають норадреналін, ацетилхолін і у-аміномасляна кислота. Похідні ТРГ і триптофану, такі як серотонін і Мелато-нин, виконують функцію пролактин-рилізинг-фактора і надають стимулюючу впливав-ня на секрецію пролактину. Концентрація пролактину в крові збільшується під час сну, фізичних вправ, гіпоглікемії, лактації, вагітності, стресі (операції).
Основні захворювання і стани, при яких може змінюватися концентрація про-Лактин в крові, представлені в табл. 9.27.
Таблиця 9.27. Захворювання і стани, при яких змінюється концентрація пролактину
Пролактінпродуцірующіе пухлини гіпофіза Идиопатическая гіперлактінемія: у жінок - порушення менструацій і безпліддя; у чоловіків - імпотенція Гіпофункція щитовидної залози Ниркова недостатність
Хірургічне видалення гіпофіза Рентгенотерапія Лікування бромокриптином Прийом тироксину
Продовження табл. 9.27
Пошкодження грудної клітки Травма, хірургічне втручання Оперізуючий лишай Прийом похіднихфенотіазину, галоперидолу, имизина, а-метилдофа, великих доз естрогенів, пероральних контрацептивів, гістамінних препаратів, аргініну, опіатів, постінсуліновая гіпоглікемія
Чинники, що викликають гіперглікемію
Ингибин в сироватці
Ингибин є пептидом з молекулярної масою 32 000 і складається з а-субодиниці і р-субодиниці (є два типи РА і РВ), пов'язаних дисульфідними містками. У дружин-щин гормон синтезується в фолікулах, а у чоловіків - в насінних канальцях яєчок (клітини Сертолі). Ингибин селективно інгібує звільнення ФСГ з передньої долі гіпофіза і володіє локальним паракрінним дією в гонадах.
Форма ингибина з більш високою молекулярною вагою, яка містить в своєму складі попередні форми а-субодиниці, також є в фолікулярної жид-кістки і в сироватці крові. Крім того, є вільні а-субодиниці, не пов'язані з р-субодиницями, але вони не мають інгібуючої активністю по відношенню до ФСГ.
Інститути, які до останнього часу діагностичні набори не дозволяли отли-чить циркулює в крові дімерная ингибин від вільних а-субодиниць при менстр-ному циклі, що значно ускладнювало клінічну інтерпретацію результатів дослі-джень. В даний час розроблені діагностичні набори для виявлення в Сивоя-Ротко крові димеризованих форм - ингибина А і В.
Ингибин А складається з а- і р-А субодиниць. Під час вагітності основним Продуція-рующим органом ингибина А є плацента. Нормальні величини змісту Інги-біна А наведені в табл. 9.28.
У жінок більш високі концентрації ингибина А в крові відзначаються в лютеїнову фазу менструального циклу, в фолликулиновую фазу вони значно нижче.
Ингибин А відводиться важлива роль у розвитку і швидкому зростанні трофобласта. Період напіврозпаду ингибина А значно коротше, ніж Р-ХГ, що знайшло застосування в діагности-
Ингибин-В складається з а- і РМ-субодиниць. Він синтезується в яєчниках у жінок і є головною формою циркулюючого в крові ингибина у чоловіків. Нормальні вели-чини змісту ингибина В наведені в табл. 9.29. Ингибин А і В у однаковою степ-ні інгібують секрецію ФСГ. У чоловіків пікові концентрації ингибина У відзначаються в ранкові години, низькі в кінці дня.
Концентрація ингибина В, пг / мл
Жінки: нормальний менструальний цикл (пік концентрації відзначається в день овуляції) менопауза Чоловіки
5-200 <5 200-300
Активін в сироватці
Фоллістатін в сироватці
Плацента також синтезує ингибин, активин і фоллістатін. Рівень цих білків в си-воротки крові вагітних жінок підвищено, патологічно високі рівні спостерігаються при ускладненому перебігу вагітності (прееклампсія та еклампсія - ингибин А, активин) і хворобах плаценти (пухлини - ингибин А, передчасна смерть плоду - активин).
За біологічній дії, а також послідовності і кількості вуглецевих атомів (18, 19, 21) в їх молекулах статевістероїди діляться на три основні групи:
1. С18 - естрогени з основними представниками - естрадіолом, естрону, естріолом;
2. С19 - андрогени з основним представником - тестостероном;
3. С2) - гестагени з основним представником - прогестероном.
У жіночому організмі місцем синтезу найбільш важливих статевих стероїдів (тобто естроге-нів, гестагенів і андрогенів) є яєчники і кора надниркових залоз, а під час вагітністю-ності - плацента. Принципові статеві стероїди для чоловічого організму - андрогени-ни, які синтезуються в яєчках, і в невеликій кількості - в корі надниркових залоз.
Всі статеві стероїди і гормони кори надниркових залоз є похідними холес-терін. Стероїди ліпофільних, це означає їх низьку здатність розчинятися у воді, тому в крові 95% стероїдних гормонів знаходяться у зв'язаному стані з специфи-ними транспортними білками. За допомогою транспортних білків гормони переносяться до своїх органів-мішеней. Тільки вільні, не пов'язані з білком стероїди є біологічно активними. Стероідсвязивающій глобулін (ССД) специфічно зв'язує ест-радіола і андрогени з низькою ємністю і високою аффинностью, в той час як кортикосте-роідсвязивающій глобулін (КСГ) пов'язує прогестерон і глюкокортикоїди. Крім своєї транспортної функції, гормонсвязивающіе білки захищають стероїди від метаболіт-чеський інактивації шляхом від секретирующие залози до органу-мішені. Розглянемо всі три основні групи статевих стероїдів.
Найбільш активним з естрогенів в організмі людини є естрадіол, далі - естрон і естріол. Естрогени продукуються переважно гранулезнимі клітинами яіч-ника. Секреція естрогенів посилюється у відповідь на вихід ФСГ з гіпофіза. У гіпоталамусі і гонадотрофах передньої долі гіпофіза зростання рівня естрадіолу в крові пригнічує секрецію ГРГ і ФСГ, крім цього, фолікулярні клітини продукують ингибин, який гальмує секрецію ФСГ.
Естрадіол в сироватці
Головним представником естрогенів є естрадіол, який має найвищу біологічну активність. Естрон утворюється з естрадіолу ферментативним шляхом і не володіє вираженою біологічною активністю (з огляду на низьку здатності зв'язуватися з рецепторами клітин). Протягом вагітності естрон може визначатися в наростаючих концентраціях. В цьому випадку гормон синтезується з дегідроепіандростерон-сульфату (ДГЕА-С), що утворюється в корі надниркових залоз плода. Таким чином, естрон є одним з показників, що характеризують стан плода.
Головними представниками андрогенів в жіночому організмі є тестостерон, андростендіон і дегідроепіандростерон-сульфат (ДГЕА-С). Андрогени стимулюють ріст волосся на лобку і пахвових западинах, підвищують лібідо і впливають на розмір клітора і великих статевих губ. Андрогени модулюють продукцію гонадотропінів в пе-редней долі гіпофіза.
В організмі чоловіків головними представниками андрогенів є тестостерон і де-гідротестостерон (ДГТ). В органах-мішенях (простаті, насінних бульбашках і шкірі) тісто-стерону виконує роль прогормона; це означає, що тестостерон, досягнувши органу-мішені, за допомогою 5-альфа-редуктази перетворюється в ДГТ, і тільки після цього ДГТ надає свій біологічний ефект. В інших органах-мішенях, таких як м'язи і нирки, ефект андро-генів здійснюється безпосередньо. У порівнянні з тестостероном біологічна активність дру-гих андрогенів, таких, як андростендиол, ДГТ, андростерон, епіандростерон - нижче в 5 20 разів. ДГЕА-С продукується в корі надниркових залоз, але по суті андрогенної активності не має. Гіперандрогенемії у жінок веде до вірилізації і порушень фертильності. Це обумовлює важливість визначення андрогенів в діагностиці жіночого безпліддя. Кліні-чеський значення дослідження ДГЕА-С було розглянуто в розділі «Функціональне перебуваючи-ня гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи».
Тестостерон в сироватці
Тестостерон - андрогенний гормон, відповідальний за вторинні статеві ознаки у чоловіків. Найважливішим джерелом тестостерону є клітини Лейдіга сім'яників. Тес-тостерон підтримує сперматогенез, стимулює ріст і нормальний стан додаткових статевих залоз, а також розвиток статевого члена і мошонки. Гормон має Анабола-ного ефектом, головним чином щодо кісток і м'язів. За рахунок безпосередньо-го впливу на кістковий мозок, а також шляхом активації синтезу еритропоетину в нирках тестостерон стимулює еритропоез. Гормон також необхідний для підтримки лібідо і потенції. Синтез тестостерону контролюється лютеїнізуючим гормоном передньої долі гіпофіза. У чоловіків це головний андроген, що обумовлює досягнення статевої зрелос-ти. Концентрація гормону в крові збільшується після фізичного навантаження.
Основні захворювання і стану у чоловіків і жінок, при яких може змінюватися концентрація тестостерону в крові, представлені в табл. 9.34.
Таблиця 9.34. Захворювання і стани, при яких змінюється концентрація тестостерону
Чоловіки з каріотипом XYY Синдром Штейна-Левенталя Синдром фемінізірующіх яєчок Передчасне статеве дозрівання хлопчиків вірілізірующая лютеоми Пухлини кори надниркових залоз екстрагонадной пухлини у чоловіків, арренобластома Лікарські препарати (барбітурати, кломифен, естрогени, гонадотропін, пероральні контрацептиви) Ідіопатичний гірсутизм
Уремія Міотонічна дистрофія Печінкова недостатність Синдром Клайнфелтера Крипторхізм Первинний і вторинний гіпогонадизм Синдром Каллмана Прийом андрогенів, дексаметазону, діетил-стильбестрол, дигоксину, етанолу, галотана
Стероідсвязивающій глобулін (ССД) в сироватці
ССД - білок, що зв'язує і транспортує тестостерон і естрадіол. Пов'язані з білком гормони біологічно неактивні. Крім своєї транспортної функції, ССД за-
захищатися тестостерон і естрадіол від метаболічної інактивації шляхом від секретирующие їх залози до органу-мішені, будучи свого роду депо гормонів в організмі. ССД - кислий гликопротеид з мовляв. масою 45 000. Зниження синтезу ССД призводить до порушення доставки гормонів до органів-мішеней і виконання їх фізіологічних функцій.
Вплив фармакологічних препаратів на концентрацію ССД в сироватці відображено в табл. 9.35.
Таблиця 9.35. Вплив фармакологічних препаратів на концентрацію ССД в сироватці