Деякі бактерії продукують протеази, специфічні для імуноглобулінів. H.influenzae, S.pneumoniae секретують ферменти, які вибірково руйнують секреторний IgA або інші ізотипи імуноглобулінів [9].
Розрізняють дві основні форми специфічної імунної відповіді: гуморальний і клітинний.
Гуморальну імунну відповідь має на увазі продукцію специфічних антитіл у відповідь на вплив чужорідного антигену. Основну роль в реалізації гуморального відповіді грають В-лімфоцити, які під впливом антигенного стимулу диференціюються в антітелопродуценти. Однак В-лімфоцити, як правило, потребують допомоги Т-хелперів і антігенпрезентірующіх клітин.
Клітинний (клітинно-опосередкований) імунна відповідь має на увазі накопичення в організмі клону Т-лімфоцитів, які несуть специфічні для даного антигену антігенраспознающіх рецептори і відповідальних за клітинні реакції імунного запалення - гіперчутливості уповільненого типу, в яких крім Т-лімфоцитів беруть участь макрофаги [2].
Особливою формою специфічної імунної відповіді на контакт імунної системи з чужорідним антигеном є формування імунологічної пам'яті, яка проявляється в здатності організму відповідати на повторну зустріч з тим же антигеном так званим вторинним імунною відповіддю швидшим і сильнішим. Ця форма імунної відповіді пов'язана з накопиченням клону клітин, які довго пам'яті, здатних розпізнати антиген і відповісти прискорено і посилено на повторний контакт з ним [3].
Альтернативною формою специфічної імунної відповіді є формування імунологічної толерантності, тобто неотвечаемості на власні антигени організму (аутоантигенов). Така толерантність отримується організмом в період внутрішньоутробного розвитку, коли функціонально незрілі лімфоцити, потенційно здатні розпізнавати власні антигени, в тимусі вступають в контакт з цими антигенами, що призводить до їх загибелі або інактивації (негативна селекція) [9].
Будь-яка форма імунної відповіді починається з розпізнавання чужорідного антигену, тобто його зв'язування зі специфічним рецептором на мембрані зрілого лімфоцита. Такі специфічні рецептори предсуществуют на мембранах лімфоцитів до зустрічі з антигеном. Величезна їх різноманітність забезпечує широкий репертуар клонів лімфоцитів і можливість розпізнати будь-який чужорідний антиген. Специфічне розпізнавання і зв'язування антигену з антиген-розпізнають рецептором тягне за собою активацію лимфоцита, яка проявляється його посиленою проліферацією (клональной експансією), тобто накопиченням клону антиген-специфічних лімфоцитів, і подальшої диференціюванням лімфоцитів з придбанням ними ефекторних функцій. Результатом ефекторних фази імунної відповіді є елімінація антигену за участю активованих лімфоцитів, їх продуктів, а також інших клітин і механізмів неспецифічного захисту, що залучаються лімфоцитами в qoevhthweqjhi імунну відповідь: фагоцитуючих клітин, NKклеток, системи комплементу [42].
Основними функціями імунної системи є: захист організму від патогенних мікробів і протипухлинний нагляд. У виконанні цих функцій беруть участь як механізми неспецифічного захисту, так і специфічну імунну відповідь на конкретні інфекційні або пухлинні антигени. Специфічну імунну відповідь підсилює механізми неспецифічного захисту, робить їх більш цілеспрямованими [42].
Імунна відповідь, спрямований проти внеклеточно паразитуючих бактерій (стафілококи, стрептококи, збудники дифтерії, кишкових інфекцій, клостридії та ін.), Переслідує дві мети: елімінацію самих бактерій і нейтралізацію їх токсинів. Головну протективногороль (захисну) роль при цьому відіграє гуморальний імунну відповідь, що виявляється синтезом специфічних антитіл-імуноглобулінів. У реалізації такої відповіді беруть участь В-лімфоцити, Т-хелпери і антігенпредставляющіе клітини. Протективное дію специфічних антитіл - імуноглобулінів IgM і IgG реалізується за допомогою декількох ефекторних механізмів: опсонізації бактерій і посилення їх фагоцитозу через FcR і CR1-рецептори фагоцитів; нейтралізації бактеріальних екзотоксинів; активації системи комплементу з подальшим бактеріолітіческій дією її мембран-атакуючого комплексу. Крім того, специфічні антитіла класу імуноглобуліну A, присутні на поверхні слизових оболонок (секреторні антитіла), перешкоджають колонізації слизових бактеріями і беруть участь в нейтралізації їх токсинів [9].
Основна протективная роль в імунній відповіді, направленому проти внутрішньоклітинних паразитів (мікобактерій туберкульозу, грибів, найпростіших, вірусів), належить клітинним механізмам. Здатність перерахованих мікробів переживати і розмножуватися усередині клітин робить їх захищеними від дії антитіл і системи комплементу. Резистентність до антимікробних факторів макрофагів дозволяє їм тривалий час переживати всередині цих клітин. Для елімінації таких мікробів необхідний специфічний клітинно-опосередкований відповідь. Специфічність його визначається антиген-розпізнають CD8 + Т-лімфоцитами, які прроліферіруют, активуються і формують клон ефекторних цитотоксичних лімфоцитів - CTL [35].
Вирішальний момент специфічної імунної відповіді - це відповідь CD4- T-лімфоцитів хелперів на розпізнавання антигену. На цьому етапі визначається форма імунної відповіді: з переважанням антитіл (гуморального) або з переважання клітинних реакцій (гіперчутливості уповільненого типу). Напрямок диференціювання CD4 лімфоцитів, від якого залежить форма специфічної імунної відповіді, контролюється цитокінами, що утворюються в ході запальної реакції. Так, в присутності інтерлейкіну-12 і інтерферону-гамма CD4-лімфоцити диференціюються в запальні TН1-клітини, починають продукувати і секретувати інтерлейкін-2, інтерферон-гамма, туморнекротізірующій фактор, і визначають клітинний характер специфічної імунної відповіді. Присутність інтерлейкіну-12 забезпечується його продукцією макрофагами, а інтерферону-гамма - природними кілерами, активованими в ранню фазу nrber` на внутрішньоклітинно паразитуючі бактерії і віруси. На відміну від цього, в присутності інтерлейкіну-4 CD4-лімфоцити диференціюються в хелпери TН2, які починають продукувати і секретувати інтерлейкін-4, інтерлейкін-5, інтерлейкін-6, туморнекротізірующій фактор і запускають гуморальну імунну відповідь, тобто синтез специфічних антитіл імуноглобулінів. Можливе джерело інтерлейкіну-4 - огрядні клітини і базофіли, які активуються при контакті з деякими паразитами і алергенами. Запальні TН1лімфоціти потрібні для боротьби з внутрішньоклітинними паразитами, а хелпери TН2 потрібні для ефективного захисту проти позаклітинних паразитів. Між цими двома субпопуляциями CD4-клітин відносини антагоністичні: інтерлейкін-4 пригнічує генерацію запальних TН1 і продукцію інтеферона-гамма, а інтерферон-гамма інгібуєпроліферацію TH-2, продукцію інтерлейкіну-4 і його активність [42].
Фізіологічний імунодефіцит з переважанням недостатності клітинного імунної відповіді розвивається в похилому віці (старше 55 років). У людей похилого віку, як правило, стають негативними шкірно-алергічні реакції (ГЗТ) на широко поширені інфекційні антигени (туберкулін, кандидозний антиген) і не виробляється ГЗТ-відповідь на стандартний індуктор ДНХБ. Недостатність клітинного імунної відповіді у людей похилого віку може бути пов'язана з дефектами Тлимфоцитов або антиген-презентірующих клітин. Так, кількість клітин Лангерганса в шкірі старих знижено вдвічі. Т-лімфоцити відрізняються зниженою продукцією IL-2 і експресією IL-2R. Тлімфоціти старих відрізняються також зниженою продукцією IL-3, IFN, GM-CSF. Описано також окремі дефекти моноцитів в старечому віці. Старечий імунодефіцит щодо м'який. Клінічно він може проявитися рецидивами туберкульозу або герпетичної інфекції, захист від яких є переважно клітинно-опосередкованої [15].
Однією з причин ослаблення клітинних реакцій специфічного імунітету (ГЗТ) є порушення білково-енергетичного живлення.
Найбільш суттєвою причиною розвитку вторинних імунодефіцитів з переважанням дефектів клітинного імунної відповіді є лікувальне застосування імунодепресантів і цитостатиків. Т-лімфоцити стають основними мішенями дії цих препаратів і найбільш яскраво проявляються індуковані ними дефекти ГЗТ [23].
Дефекти специфічного клітинно-опосередкованого імунної відповіді можуть бути наслідком втручання інфекційних агентів. Наприклад, геном аденовірусів кодує білок, що перешкоджає транскрипції і трансляції антигенів гістосумісності MHC I класу. Інший продукт гена аденовірусу може зв'язуватися безпосередньо з MHC I класу в цитоплазмі клітин і перешкоджати їх експресії на клітинних мембранах. Це призводить до зниження експресії молекул MHC I на поверхні клітин і оберігає інфіковані клітини від атаки CD8 + CTL. Герпес - віруси здатні знижувати експресію антигенів MHC I і II класів, адгезійних молекул ICAM-1 і LFA3. Риновіруси зв'язуються з ICAM-1 (CD54) на епітеліальних клітинах, використовуючи ці адгезійні молекули як qnaqrbemm
Крім того, мікроорганізми можуть продукувати молекули, що зв'язують, інгібуючі або імітують активність окремих цитокінів, які виконують регуляторні і ефекторні функції в специфічному імунній відповіді. Здатністю зв'язувати цитокіни мають деякі бактеріальні токсини. Деякі найпростіші секретують продукти, інгібуючі проліферацію лімфоцитів [15].
Різні порушення розвитку, диференціювання імунокомпетентних клітин, їх функціонування, синтезу їх продуктів або регуляції цих процесів ведуть до порушень імунологічних функцій. Ці порушення можуть залишатися безсимптомними або проявляються клінічно і по тяжкості клінічні прояви коливаються від м'яких до фатальних. Такі порушення можуть стосуватися основних клітин імунної системи: Т- і В-лімфоцитів, фагоцитів, природних кілерів і їх продуктів: білків системи комплементу, імуноглобулінів, цитокінів.
Значна частина порушень пов'язана з генетичними або набутими дефектами продукції імунокомпетентних клітин або їх функцій. Інші випадки імунодефіцитів пов'язані з малигнизацией імунокомпетентних клітин і їх неконтрольованої проліферації, надмірним накопиченням їх продуктів. Різноманітними можуть бути клінічні прояви порушень регуляції імунологічних функцій: нерегульованої активації системи комплементу, нерегульованої продукції і рецепції цитокінів [9].
Імунодефіцити прийнято ділити на вроджені (генетично детерміновані) і придбані протягом індивідуального життя як результати інфекцій та інших ушкоджують або несприятливих впливів. Крім того, розрізняють первинні імунодефіцити, при яких саме імунологічний дефект є причиною захворювання, і вторинні імунодефіцити, коли імунологічний дефект є результатом інших захворювань або лікувальних впливів. Характеристика імунодефіциту як первинного або вторинного забезпечує адекватний підхід до імунокорекції.
Тісні двосторонні зв'язки існують між інфекціями і hllsmndethvhr`lh. Багато інфекційні агенти здатні безпосередньо інфікувати імунокомпетентні клітини, що призводить до порушень їх проліферації, диференціювання і функцій. В інших випадках розвиток імунодефіцитів є наслідком шкідливої дії на імунну систему інфекційних агентів, опосередкованого порушеннями иммунорегуляции в ході специфічної імунної відповіді. З іншого боку, найбільш частими клінічними проявами імунодефіцитів служать рецидивуючі, затяжні, важко протікають інфекції: бактеріальні, вірусні, грибкові.
Не менш тісні зв'язки існують між імунодефіцитами і злоякісним ростом. Малигнизация імунокомпетентних клітин, їх нерегульована проліферація нерідко є причинами розвитку імунодефіцитів. Разом з тим, одним з частих клінічних проявів імунодефіцитів є злоякісні новоутворення.
Імунодефіцити, пов'язані з порушеннями иммунорегуляции, що призводять до втрати механізмів контролю імунної відповіді, можуть призводити до розвитку аутоімунних захворювань на тлі втрати імунологічної толерантності до власних антигенів.
Імунодефіцити нерідко стають пусковим ланкою в патогенезі алергічних захворювань, які розвиваються як результат порушення иммунорегуляции.
Основні імунологічні дефекти і їх клінічні прояви
Дефекти Механізми Клінічні Важкі Дефект Гострі і комбінований аденозіндезамінази, дефект хронічні інфекції, ні дефекти пуріннуклеозідфосфорілази. викликані бактеріями, Т- і Дефект експресії молекул вірусами, грибами,
В- MHC I і II класів. CD3 або найпростішими, в тому лімфоцитів, (дефіцит, CD8 дефіцит. Числі гуморального Дефекти цитокінів, опортуністичні і клітинного цитокінових рецепторів інфекції, викликані імунної (наприклад, IL-2R), представниками відповідей внутрішньоклітинних сигнал-нормальної мікрофлори трансдуцірующіх систем
Дефекти дефекти проліферації, Рецідівірнующіе В-лим диференціювання і активації бактеріальні фоцітов, В-лімфоцитів. Дефекти інфекції: середній гуморального продукції і секреції Ig. отит, хронічна імунного Дефекти Т-хелперів (TH2). пневмонія, викликані відповіді Дефекти цитокінів, капсульними цитокінових рецепторів і бактеріями, і інші внутрішньоклітинної трансдукції сигналів
Дефекти дефекти проліферації, Підвищена Т-лим диференціювання і активації чутливість до фоцітов, Т-лімфоцитів. Дефекти інфекцій, викликаним клеточно- поверхневих рецепторів і вірусами, грибами і опосередкований антигенів: CD3, CD4 / CD8, найпростішими. ного CD28, Рецидивирующие імунного IL-2R, MHC I, II кл. інфекції з відповіді Дефекти цитокінів, схильністю до цитокінових рецепторів і генералізації внутрішньоклітинної трансдукції сигналів (NF-AT, G-протеїн та ін.)
Дефекти дефекти проліферації і Генералізовані фагоцитозу: диференціювання клітин - інфекції, викликані фагоцітірующ попередників низьковірулентні їх клітин і міеломоноцітопоеза. Дефекти бактеріями, в тому опсонінов функцій фагоцитів: адгезії числі -
(Синтезу CD18, опортуністичні фукозілтрансферази), інфекції, інфекції, рухливості, викликані гнійними мікробіцидність, бактеріями з метаболічні дефекти порушеннями процесів фагоцитів (G6PD, нагноєння і мієлопероксидази). Дефекти загоєння ран опсонінов: компонентів комплементу і антитіл.
Дефекти цитокінів, цитокінових рецепторів і внутрішньоклітинної трансдукції сигналів
Njnmw`mhe табл. 17
Дефекти Механізми Клінічні прояви
Дефекти дефекти проліферації, Вірусні інфекції природних диференціювання, активації зі схильністю до кілерів ЄК, продукції і рецепції рецидиву і цитокінів, цитотоксичности генералізації, підвищена частота злоякісних пухлин, лімфопроліферативних захворювань
Дефекти дефекти продукції Рецидивирующие системи компонентів комплементу, бактеріальні комплементу або їх інгібіторів, або інфекції, викликані експресії їх рецепторів гнійними бактеріями, найчастіше Нейссер, і аутоімунні захворювання (ВКВ і ін.).
18. Burton D. Immunoglobulin G: functional sites // Mol. Immunol. 1985, v. 22, P. 161-166.
24. Davies D. Metzger H. Structural basis of antibody function // Annu. Rev. Immunol. 1983, v. 1, P. 87-96.
28. Erdei A. Fust G. Gergely J. The role of C3 in the immune response // Immunology Today, v. 12, P. 332-337.