17. Первинна фармакологічна реакція і способи взаємодії лікарської речовини з рецептором. Типові механізми дії.
Фармакодинаміка складається з первинної і вторинної фармакологічних реакцій. Первинна фармакологічна реакція є взаємодія з циторецепторів - біомакромолекул, генетично детермінованими для взаємодії з біологічно активними речовинами, включаючи лікарські засоби.
Взаємодія з циторецепторів необхідно для розвитку вторинної фармакологічної реакції у вигляді змін метаболізму і функцій клітин і органів. Нерецепторние механізми дії зустрічаються рідко. Відсутні циторецептори для інгаляційних наркозних, осмотичних сечогінних засобів, плазмозаменителей, комплексонообразователей.
Одна і та ж первинна фармакологічна реакція може призводити до різних вторинних змін (збудження В1-адренорецепторів норадреналіном викликає розширення зіниць і звуження судин). В основі вторинної фармакологічної реакції іноді лежать різні первинні механізми (спазм бронхів виникає при порушенні М-холінорецепторів ацетилхоліном або H1-рецепторів гістаміном).
Взаємодія лікарських засобів з циторецепторів
Циторецептори (грец. Kytos - посудина, клітина, лат. Recipere - отримувати) створені природою для ендогенних лігандів - гормонів, факторів росту, нейромедіаторів, аутакоідов. Вони мають структуру ліпопротеїнів, глікопротеїнів, металопротеїни, нуклеопротеинов. Реакція рецепторів на ксенобіотики обумовлена низькою специфічністю взаємодії. Як правило, ксенобіотики володіють такою ж, як і біологічно активні речовини організму, стереохимической композицією.
У структурі циторецепторів присутні домен для зв'язування лігандів і еффекторний домен. Активні центри циторецепторів утворені функціональними групами амінокислот, фосфатидів, нуклеотидів, цукрів.
Лікарські засоби встановлюють з циторецепторів неміцні фізико-хімічні зв'язки - вандерваальсови, іонні, водневі, дипольні за принципом комплементарності (активні групи ліків взаємодіють з відповідними групами активного центру циторецепторів).
Необоротні ковалентні зв'язки з циторецепторів утворюють деякі речовини - незворотні інгібітори холінестерази, важкі метали, цитостатики. Всі вони високотоксичні.
По відношенню до циторецепторів лікарські засоби мають аффинитетом (лат. Affinis - родинний) і внутрішньої активністю. Аффинитет (спорідненість) розглядають як здатність утворювати комплекс з циторецепторів. Внутрішня активність спрямована на створення їх активної стереоконформаціі, що приводить до появи клітинної відповіді. Залежно від вираженості аффинитета і наявності внутрішньої активності лікарські засоби поділяють на 2 групи:
-агоністи (грец. agonistes - суперник, agon - боротьба), або миметики (грец. mimeomai - наслідувати) - речовини з помірним аффинитетом і високою внутрішньою активністю: повні агоністи викликають максимально можливий клітинний відповідь, часткові (парціальні) агоністи - менш значну клітинну реакцію ;
-антагоністи (грец. antagonisma - суперництво, anti - проти, agon - боротьба) або блокатори - речовини з високим аффинитетом, але позбавлені внутрішньої активності. Вони екранують циторецептори від дії ендогенних лігандів і перешкоджають розвитку клітинної відповіді, посилюючи ефекти інших, неблокірованние циторецепторів. Речовини, що блокують активні центри циторецепторів, є конкурентними антагоністами.
Можливо поєднання в фармакодинамике властивостей агоніста і антагоніста, наприклад, агоністи-антагоністи збуджують одні циторецептори і блокують інші.
Циторецептори збуджуються тільки в початковий момент взаємодії з лікарськими засобами. Для агоністів характерна висока константа дисоціації комплексу ліки - циторецепторів. Антагоністи, володіючи високим аффинитетом, триваліше зв'язуються з циторецепторів, при цьому в перший момент взаємодії можлива поява ефекту збудження.
Лікарські засоби приєднуються також до аллостерическим центрам циторецепторів, що модифікує структуру активних центрів і змінює їх реакцію на ліки або ендогенні ліганди. Приклад аллостеріческіх рецепторів - бензодіазепінових рецепторів, що підвищують афінітет ГАМК-рецепторів типу А.
На мембрані однієї і тієї ж клітини може бути присутнім більше 10 типів циторецепторів з різним функціональним значенням, тому клітинний відповідь на збудження циторецепторів є алгебраїчною сумою викликаються ними незалежних реакцій.
Циторецептори класифікують на 4 типи (рис. 3):
2. рецептори іонних каналів;
3. рецептори, асоційовані з G-білками;