Практичне використання в якості антигіпоксантів почали знаходити препарати, що підтримують при гіпоксії активність сукцінатоксідазного ланки. Це ФАД-залежний ланка циклу Кребса, пізніше пригнічує при гіпоксії в порівнянні з НАД-залежними оксидазами, може певний час підтримуватиме енергопродукцію в клітці за умови наявності в мітохондріях субстрату окислення в даному ланці - сукцината (янтарної кислоти).
Одним з препаратів, створених на основі бурштинової кислоти є реамберин - 1,5% розчин для інфузій, що представляє собою збалансований полііонні розчин з додаванням змішаної натрій N-метілглюкаміновой солі бурштинової кислоти (до 15 г / л). Осмолярность цього розчину наближена до осмолярності плазми людини. Вивчення фармакокінетики реамберін показало, що при внутрішньовенному введенні в дозі 5 мг / кг максимальний рівень препарату (в перерахунку на сукцинат) спостерігається протягом 1-ї хвилини після введення з наступним швидким зниженням до рівня 9-10 мкг / мл і через 40 хвилин після введення концентрація в крові повертається до значень, близьких до фонових (1-6 мкг / мл), що вимагає внутрішньовенного крапельного введення препарату. Інфузія реамберін сопрвождается підвищенням рН і буферної ємності крові, а також ощелачиванием сечі. На додаток до антігіпоксантной активності, реамберин має дезінтоксикаційний і антиоксидантну (за рахунок активації ферментативного ланки антиоксидантної системи) дією.
Побічних ефектів у препарату трохи, в основному це короткочасне відчуття жару і почервоніння верхньої частини тіла. Протипоказаний реамберин при індивідуальній непереносимості, станах після черепно-мозкових травм, що супроводжуються набряком мозку.
Однак, при застосуванні препаратів, що містять екзогенні сукцинат необхідно враховувати, що він відносно погано проникає через біологічні мембрани. Більш перспективним тут може бути препарат мексидол - оксіметілетілпірідіна сукцинат - представляє собою комплекс сукцината з антиоксидантом емоксипину, що володіє відносно слабкою антигипоксической активністю, але полегшує транспорт сукцината через мембрани. Подібно емоксипину, мексидол є інгібітором вільно радикальних процесів, але надає більш виражене антигіпоксичну дію. Основні фармакологічекій ефекти мексидола можна підсумувати таким чином:
1) активно реагує з перекисних радикалами білків і ліпідів;
2) надає модулюючий дію на деякі мембрансвязанного ферменти (фосфодіестеразу, аденілатциклазу), іоние канали;
3) має гіполіпідемічну дію, знижує рівень перекисной модифікації ліпопротеїдів, зменшує в'язкість ліпідного шару клітинних мембран;
4) блокує синтез деяких простагландинів, тромбоксану і лейкотрієнів;
5) оптимізує енергосинтезуючі функції мітохондрій в умовах гіпоксії, покращує синаптичну передачу;
6) покращує реологічні властивості крові, пригнічує агрегацію тромбоцитів.
7) Клінічні випробування підтвердили ефективність мексидола при розладах ішемічного генезу: гострих порушеннях мозкового кровообігу, дисциркуляторної енцефалопатії, вегетосудинної дистонії, атеросклеротичних порушеннях функцій мозку, абстинентному синдромі при алкоголізмі та наркоманії, при інших станах, що супроводжуються гіпоксією тканин. Введення мексидола в комплексну терапію хворих невірусні гепатитами дозволяє скоротити терміни досягнення редукції клінічної картини захворювання.
При ішемічних пошкодженнях ЦНС мексидол коригує прояви гіпоксичного ураження, знижує частоту рухових розладів, вегетативних дисфункцій, оптимізує інтегративну діяльність мозку і його пластичність.
Застосовують мексидол внутрішньом'язово або внутрішньовенно (струминно або крапельно). Струйно препарат рекомендується вводити для купірування абстинентного синдрому, вегетативних і симпато-адреналових пароксизмів, а крапельно при гострих порушеннях мозкового кровообігу. Основні показання до призначення і схеми застосування препарату наведені в таблиці 2.
Тривалість прийому і вибір індивідуальної дози залежать від тяжкості стану хворого і ефективності прийому препарату. Максимальна добова доза не повинна перевищувати 800 мг. Зазвичай мексидол добре переноситься. У деяких хворих можлива поява нудоти і сухості в роті (табл.13). Протипоказаний препарат при виражених порушеннях функції печінки і нирок, алергії до піридоксину.
Зі здатністю перетворюватися в сукцинат в циклі Робертса (g-амінобутіратном шунт) пов'язано, очевидно, і протигіпоксичну дію оксибутират натрію / літію. хоча воно і не дуже виражено. Трансамінування ГАМК з альфа-кетоглутаровой кислотою є основним шляхом метаболічної деградації ГАМК. Утворений по ходу нейрохимической реакції напівальдегід бурштинової кислоти за допомогою семіальдегіддегідрогенази за участю NAD окислюється в мозковій тканині в бурштинову кислоту, яка включається в ЦТК. Таке додаткове дію вельми корисно при використанні оксибутират натрію в якості загального анестетика. В умовах важкої циркуляторної гіпоксії оксибутират в дуже короткі терміни встигає запустити не тільки клітинні адаптаційні механізми, а й підкріпити їх перебудовою енергетичного обміну в життєво важливих органах. Тому не варто очікувати скільки-небудь помітного ефекту від введення малих доз анестетика. Середні дози для натрієвої солі оксибутират становлять 70-120 мг / кг (до 250 мг / кг, в цьому випадку антигіпоксичну дію буде виражено максимально), для літієвої солі - 10-15 мг / кг 1-2 рази на добу. Дія попередньо введеного оксибутират запобігає, по-перше, активацію перекисного окислення ліпідів в нервовій системі і міокарді, а по-друге, попереджає розвиток їх пошкодження при інтенсивному емоційно-больовому стресі.
Крім того, сприятливий вплив оксибутират натрію при гіпоксії обумовлено тим, що він активує енергетично більш вигідний пентозний шлях обміну глюкози з орієнтацією його на шлях прямого окислення і освіти пентоз, що входять до складу АТФ. Крім цього, активація пентозного шляху окислення глюкози створює підвищений рівень НАДФЧН, як необхідного кофактора синтезу гормонів, що особливо важливо для функціонування наднирників. Зміна гормонального фону при введенні препарату супроводжується підвищенням в крові вмісту глюкози, яка дає максимальний вихід АТФ на одиницю використаного кисню і здатна підтримувати продукцію енергії в умовах нестачі кисню. Оксибутират літію додатково здатний пригнічувати тиреоїдну активність.
Натрію оксибутират нівелює зміни в кислотно-лужній рівновазі, знижує кількість недоокислених продуктів в крові, покращує мікроциркуляцію, усоряет швидкість кровотоку по капілярах, артеріолах і венулах, ліквідує явища стазу в капілярах.
Мононаркоз оксибутиратом натрію являє собою мінімально токсичний вид загальної анестезії і тому має найбільшу цінність у хворих в стані гіпоксії різної етіології (тяжка гостра легенева недостатність, крововтрата, гіпоксичні і токсичні пошкодження міокарда), показаний у пацієнтів з різними варіантами ендогенної інтоксикації (в стані оксидативного стресу ) (септичні процеси, розлитої перитоніт, печінкова і ниркова недостатність).
Використання оксибутират літію при операціях на легенях супроводжується більш гладким перебігом післяопераційного перебігу, пом'якшенням гарячкових реакцій, зменшенням потреби в знеболюючих засобах. Відзначається оптимізація функції дихання і менш виражена гіпоксемія, стабільність показників кровообігу і ритму серця, прискорене відновлення рівня сироваткових трасаміназ і змісту лімфоцитів периферичної крові. Натрію оксибутират викликає перерозподіл електоролітов (Na + і K +) між рідинами організму, збільшуючи концентрацію K + в клітинах деяких органів (мозок, серце, скелетні м'язи) з розвитком помірної гіпокаліємії і гіпернатріємії.
Побічні ефекти при застосуванні препаратів рідкісні, в основному при внутрішньовенному введенні (рухове збудження, судомні посмикування кінцівок, блювота) (табл. 13). Ці несприятливі явища при застосуванні оксибутират можуть бути попереджені під час премедикації метоклопрамидом або куповані дипразином.
З обміном сукцината частково пов'язаний також протигіпоксичний ефект препарату мафусол (1 л водного розчину для інфузій містить NaCl - 6.0, KCl - 0.3, MgCl - 0.12 і натрію фумарата 14.0). Мафусол містить один з компонентів циклу Кребса - фумарат, добре проникає через мембрани і легко утилізовано в мітохондріях. При найбільш жорсткою гіпоксії відбувається звернення термінальних реакцій циклу Кребса, тобто вони починають протікати в зворотному напрямку, і фумарат перетворюється в сукцинат з накопиченням останнього. При цьому забезпечується сполучена регенерація окисленого НАД з його відновленої при гіпоксії форми, і, отже, можливість енергопродукції в НАД-залежному ланці мітохондріального окислення. При зменшенні глибини гіпоксії напрямок термінальних реакцій циклу Кребса змінюється на звичайне, при цьому накопичився сукцинат активно окислюється в якості ефективного джерела енергії. У цих умовах і фумарат переважно окислюється після перетворення в малат.
Антигіпоксичну дію мафусол при різних критичних станах (крововтрата, шок, травма, інтоксикація, гострі порушення мозкового кровообігу за ішемічним і геморагічним типом) підтверджено в ході клінічних випробувань. Мафусол вводиться внутрішньовенно і внутрішньоартеріально; спочатку вводять струйно, а при нормалізації гемодинамічних показників - крапельно; дози і швидкість введення вибирають відповідно до показань і стану хворого. При стані середньої тяжкості вводять 2-3 літра, при важкому стані препарат комбінують з кров'ю або колоїдними кровезаменителями, при цьому доза мафусол повинна бути не менше 1 літра. Як компонент перфузионной суміші для заповнення контуру апарату штучного кровообігу при кардіохірургічних операціях у дорослих і дітей мафусол може становити до 50-70%. У випадках крововтрати, що не перевищує 15% ОЦК у дорослих і дітей, може бути використаний в якості єдиної інфузійної середовища. Мафусол можна застосовувати замість інших сольових інфузійних розчинів.
Введення поліоксіфумаріна призводить не тільки до постінфузійні гемодилюция, в результаті якої зменшується в'язкість крові і поліпшуються її реологічні властивості, але і підвищується діурез і проявляється дезінтоксикаційну дію. Що входить до складу фумарат натрію має антигіпоксичну дію (див. Вище). Деякі показання до застосування поліоксіфумаріна представлені в таблиці 5.
Крім того, ПОФ використовується в якості компонента перфузионной середовища для первинного заповнення контуру апарату ІК (150-400 мл, що становить 11% -30% обсягу) при операціях корекції вроджених і набутих вад серця в умовах штучного кровообігу. При цьому включення поліоксіфумаріна до складу перфузата позитивно впливає на стабільність гемодинаміки в постперфузіонном періоді, знижує потребу в инотропной підтримки. Конфумін - 15% розчин фумарата натрію для інфузій, що володіє помітним антигіпоксичну дію. Володіє певним кардиотоническим і кардіопротекторну дію. Використовується при різних гіпоксичних станах, в тому числі в тих випадках, коли протипоказано введення великих об'ємів рідини і інші інфузійні препарати з антигіпоксичну дію не можуть бути використані (табл. 6).
2.3 Природні компоненти дихального ланцюга
Цитохром С (Цітомак)