Сторінка 2 з 5
У табл. 2 представлені лікарські засоби, що застосовуються при хіміотерапії раку, а особливості їх дії узагальнені в розділі Фармакопеї. Однак є кілька важливих моментів, які слід підкреслити в зв'язку з застосуванням цих препаратів при хіміотерапії пухлин.
Механізм дії
Цитотоксичні засоби здатні порушувати ріст клітин і їх розподіл, діючи через різні механізми. На рис. 1 представлені точки прикладання дії цитостатичних засобів на підставі молекулярної біохімії клітин.
Таблиця 2. Деякі препарати, які використовуються в хіміотерапії раку
Ифосфамид (Ifosfamide)
Кармустин (Carmustine)
Ломустін (Lomustine)
Мелфалан (Melphalan)
Міелосан (бусульфан)
ТіоТЕФ
Треосульфан (Treosulfan)
хлорбутин
циклофосфан
Ембіхін (мустін)
Естрацит
Деоксікоформіцін (Deoxycofоrmycin)
меркаптопурин
метотрексат
тіогуанін Фторурацил
цитарабін
актиноміцин D
блеомицин
доксорубіцин
мітоксантрон
мітоміцин
Епірубіцин (Epirubicin)
- Гормони і антагоністи гормонів Антиестрогени
тамоксифен
тореміфен
антиандрогени
Ципротерон
глюкокортикоїди
Естрогени, наприклад стильбестрол
Прогестогени, наприклад медроксипрогестерон
агоністи ЛГРГ
Бусерелин (Buserelin)
Госерелін (Goserelin)
інгібітори ароматази
аміноглутетимід
- Алкалоїди барвінку рожевого
вінбластин
Вінкристин Віндесін (Vindesine)
Етопозид (VP 16)
Тенопосід (Tenoposide) (VM 26)
Інтерферони (# 945 ;, # 946 ;, # 947;)
Інтерлейкін-2
Фактор некрозу пухлини
Амсакрин (Amsacrine)
гидроксимочевина
Дакарбазін
Карбоплатин (Carboplatin)
Прокарбазин Разоксан (Razoxane)
цисплатин
Мал. 1. Клітинна біохімія, точки прикладання і механізм дії цитотоксичних препаратів.
Той факт, що механізм дії цитотоксичних засобів різний, надає можливість викликати кумулятивний біохімічне порушення в клітці в процесі лікування шляхом комбінованого застосування лікарських засобів з різними механізмами дії.
Ефекти цитотоксичних засобів на різних фазах клітинного циклу
На рис. 2 представлені кілька фаз в регулярному циклі клітин, що синтезують ДНК.
Фаза G1 це фаза спокою, тривалість якої визначає життєвий цикл клітини. Вона настає після завершення поділу (мітозу). Протягом фази G1 не відбувається синтезу ДНК, але синтез РНК і протеїнів йде нормально, і в подальшому клітина переходить у фазу S. Однак після мітозу клітини можуть перейти в іншу, відмінну фазу спокою-G0, коли клітини виходять з циклу, але ще здатні до проліферації.
Фаза S - це фаза синтезу ДНК, яка настає після фази G1. Їй передує підвищення швидкості синтезу РНК. Вона завершується подвоєнням змісту ДНК в клітинах і продукцією сестринських хроматид.
Фаза G2 також є фазою спокою, яка настає відразу після фази S. Синтез ДНК припиниться, проте синтез РНК і протеїнів.
Фаза М (мітоз)
Під час мітозу швидкість синтезу протеїнів і РНК зменшується. На цьому етапі хромосоми стискаються і відокремлюються сестринські хроматину, клітини діляться, і знову наступають фази спокою.
Різні цитотоксические кошти можуть діяти на різні фази клітинного циклу, як це показано на рис. 2. На підставі поданих спостережень можна зробити певні висновки.
Мал. 2. Клітинні цикл і час дії цитотоксичних препаратів.
а. Вплив фракції зростання на ефективність хіміотерапії
Фракція зростання - це частина клітин, яка знаходиться в циклі в даний момент. Це важливий фактор, що визначає реакцію пухлини на хіміотерапію, так як пухлини з високим фактором зростання в цілому більш чутливі до хіміотерапії. Навпаки, клітини в фазі G0 резистентні до цитотоксичних засобів.
б. Вплив швидкості клітинного циклу на ефективність хіміотерапії
Чим швидше відбувається клітинний цикл, тим імовірніше, що лікування цитотоксическим засобом «зловить» клітку в чутливий період. На жаль, в цілому чим швидше клітинний цикл, тим більше злоякісно новоутворення. Паралельно з цим нормальні клітини з швидким циклом, такі як кістковомозкові, епітелій шлунково-кишкового тракту, лімфоїдна тканина, шкіра, страждають при лікуванні цитотоксичними засобами в найбільшою мірою. У зв'язку з цим лікування цитотоксичними засобами зазвичай проводиться циклами з інтервалом в 3-4 тижні, а не довго, так як така методика дозволяє відновлюватися чутливих клітин, таким як кістковомозкові.
в. Синхронність клітинного циклу в клітинах пухлини
Теоретично, якщо більшість пухлинних клітин синхронізовані в чутливою фазі циклу, шанс, що пухлина відреагує на вплив цитотоксического кошти, вище. Чим менше клітин знаходиться в чутливою фазі, тим менш ефективно лікування і тим більше необхідна тривала терапія з подальшим підвищенням токсичності. Іноді робиться спроба втягнути клітини в цикл, наприклад ракові клітини молочної залози, за допомогою естрогенів, хоча ефективність цього підходу не доведена.
Альтернативно, цитотоксичні засоби можна використовувати для зупинки клітин на різних етапах циклу, таким чином модифікуючи ефекти інших методів лікування.
Наприклад, клітини можна привести в синхронне стан мітозу за допомогою алкалоїду, що міститься в рослині барвінок, а потім, коли вони будуть проходити фазу S, впливати на них інгібітором синтезу ДНК, наприклад цитарабіном. Практично довести, наскільки ці передумови реалізуються при комбінованої терапії, важко, але при експериментальних лейкозах у мишей це встановлено виразно.
м Вплив розміру пухлини на лікування
Великі пухлини порівняно резистентні до дії цитотоксичних засобів з двох причин. По-перше, багато клітини виявляються в фазі спокою, в якій вони не реагують на лікарські засоби. По-друге, пенетрація лікарських речовин через погано постачається кров'ю тканини недостатня, щоб на тривалий період досягти цитотоксичних концентрацій, не викликаючи при цьому важких системних токсичних ускладнень. Краще по можливості видалити велику пухлинну масу і хіміотерапії піддавати залишилися пухлинні клітини (за винятком пухлин, високочутливих до хіміотерапії).
д. Кінетика загибелі клітин
Оскільки цитотоксические кошти більш ефективно впливають на клітини в певні фази клітинного циклу, вони знищують ту їх частину, яка знаходиться в цій фазі під час впливу цих препаратів при проведенні курсу лікування, але це не певне число клітин. Більш того, оскільки багато пухлин людини гетерогенні за складом клітинних популяцій, чутливість різних клітин до хіміотерапії також може відрізнятися. У зв'язку з цим знищити всі клітини пухлини важко, хоча саме це і є метою хіміотерапії. Однак, оскільки існує якась детермінованість загибелі частини пухлинних клітин, хіміотерапія може істотно зменшувати масу пухлини і вести до клінічної ремісії, що досягається відносно легко, але пухлина повністю може не усунутися. Так відбувається при дрібноклітинному раку легенів. Згадаймо, що чим швидше відбувається поділ клітин, тим легше вони гинуть під впливом хіміотерапевтичного засобу та тим швидше настає клінічна ремісія. На жаль, якщо пухлинні клітини гинуть не всі, швидко діляться клітини досить скоро обумовлюють рецидиви, як це нерідко спостерігається при гострому мієлоїдному лейкозі або при дрібноклітинному раку легенів.
е. Резистентність ракових клітин до цитотоксичних засобів
Як зазначалося вище, ракові клітини відрізняються за чутливістю до лікарських засобів. У розвитку резистентності беруть участь багато біохімічні механізми, в тому числі такі, як відмінності метаболизирующих ліки ферментів, механізми детоксикації та відновлення ДНК. В останні роки була ідентифікована специфічна форма множинної резистентності до лікарських засобів, яка має важливе значення в багатьох пухлинах. Це механізм, опосредуемий через Р-гликопротеид, який «виштовхує» цитотоксические ліки з клітин до того, як вони починають діяти. Цю помпу можна пригнічувати, механізм інгібування до кінця не встановлено, але ефективні лікарські засоби, структурно несхожі один на одного, такі як ніфедипін, верапаміл, циклоспорин і тамоксифен. Ці лікарські засоби застосовуються в комбінації з хіміотерапевтичними засобами з метою блокувати гликопротеид і усунути цей тип резистентності до ліків. При пухлинах крові вони принесли обіцяють результати, але при солідних пухлинах подолати резистентність виявилося складніше.
Гормональні лікарські засоби
Деякі пухлини є гормональнозавісімой, наприклад рак молочної або передміхурової залози, рак ендометрія. У лікуванні хворих з такими пухлинами застосовують гормони або їх антагоністи.
При раку молочної залози застосовуються багато гормональні засоби, в тому числі антагоніст естрогенів тамоксифен, прогестин Медрі оксипрогестерон і агоніст ЛГРГ госерелін, а також інгібітор ароматази аминоглютетимид. Всі вони забезпечують ефективність приблизно в 30% випадків раку молочної залози, і з віком хворого частота позитивного ефекту зростає.
У минулому застосовувалися естрогени для лікування раку передміхурової залози, але в даний час вони не використовуються через побічні ефекти. Застосування знайшов агоніст ЛГРГ госерелін. При використанні госерелін може рано виникати рецидив пухлини, і його попереджають, застосовуючи антіандрогени, наприклад ціпротеронацетат.
засоби імунотерапії
В останні роки проявляється інтерес до застосування імунологічних засобів для лікування хворих на рак. Початок був покладений використанням інтерферонів. Інтерферони ефективні при деяких формах лейкозів та лімфом, вони можуть також підвищувати активність певних цитотоксичних засобів, що застосовуються в комбінації.
Останнім часом при раку нирок використовують цитокин інтерлейкін-2. Ефективність терапії 20-30% при застосуванні одного інтерлейкіну-2 і трохи вище при комбінації з ЛАК-клітинами (лімфокінактівірованних кілерні клітини).