Активаційні цитокіни синтезуються всіма клітинами, які беруть участь в імунній відповіді. При клітинному імунній відповіді це АПК, Т-хелпери, цитотоксичні лімфоцити, лейкоцити запальної реакції. У такому «перехресному» дії імунокомпетентних клітин і їх партнерів проявляється, в числі іншого, кооперативний механізм дії імунної системи (Рис.5)
# 118; Ці цитокіни викликають активацію Т-кілерів, які беруть участь в ефекторні ланці клітинного імунної відповіді.
# 118; Крім цього, активаційні цитокіни стимулюють розвиток в зоні знаходження причинного антигену запальної реакції, яка, поряд з дією Т-кілерів, і уособлює собою результат клітинної імунної відповіді.
Як уже зазначалося, еффекторним ланкою клітинної імунної відповіді є імунне запалення укупі з цитотоксичною активністю Т-кілерів.
# 118; Запальна реакція є нормальною захисною реакцією макроорганізму на проникнення в нього мікроба, тому саме по собі запалення є ознакою наявності інфекційного процесу (хоча в окремих випадках і може розвинутися так зване асептичне запалення). Термін «імунне запалення», яким позначається одна з двох основних сторін ефекторних ланки клітинного імунної відповіді, означає, що запальна реакція організована саме імунною системою в допомогу активованим в ході імунної відповіді цитотоксическим лімфоцитів. Закономірності розвитку запальної реакції розбираються в курсі патологічної фізіології.
# 118; Що ж стосується механізмів знищення клітин, які мають чужорідний антиген (клітин-мішеней), Т-кілерами (цитотоксическими лімфоцитами), то вони зводяться до двох основних процесів.
# 118; Це, по-перше, позаклітинна цитотоксичность, здійснюваної перфоріном.
Ш Перфорин являє собою особливий протеїн. У гранулах цитотоксичних лімфоцитах він знаходиться у вигляді ра
Ш твориться білка-попередника.
Ш Будучи секретувати Т-кілером, перфорин протягом декількох секунд полимеризуется в мембрані клітини-мішені (ліпофільні ділянки назовні, гідрофобні - всередину клітини) з утворенням пори діаметром 16 нм. В результаті клітина-мішень руйнується в результаті осмотичного лізису (Рис.6).
Мал. 6 Осмотический лізис клітини-мішені як результат впливу на неї перфорінов, синтезованих цитотоксическими лімфоцитами
# 118; По-друге, запуск в клітинах-мішенях процесу апоптозу (генетично запрограмованої загибелі клітин без утворення токсичних продуктів розпаду). Цитотоксичні лімфоцити включають апоптоз в клітці-мішені двома шляхами.
Ш Через мембранну пору, сформовану перфоріном, всередину клітини-мішені проникають секретуються цитотоксическим лимфоцитом гранзіми (серинові протеази), які активують в клітці-мішені каспаз (особливі ферменти - цистеїнові протеази), які в свою чергу активують ендонуклеази, які здійснюють фрагментацію ДНК (каріорексис) (Рис. 7), слідом за чим відбувається випочковиваніе апоптозних тілець (фрагментів, оточених мембраною) і розпад на них клітини без формування запальної реакції (тобто продукти розпаду клітини не є струм ічнимі для макроорганізму) (Рис. 8).
Ш Взаємодія комплексу [TCR + CD3] з MHC-I на поверхні клітини-мішені призводить до включення в геномі ЦТЛ механізму транскрипції гена, детермінують синтез Fas-ліганда, який потім експресується на поверхні ЦТЛ. На поверхні клітини-мішені знаходиться рецептор для Fas-ліганда - Fas-білок. Специфічне зв'язування Fas-білка з Fas-лігандом активізує Fas-білок, який, в свою чергу запускає процес активації каспаз (Рис.9).
Мал. 9. Запуск Т-кілером апоптозу клітини-мішені внаслідок експресії на ньому Fas-ліганда і специфічної взаємодії останнього з Fas-рецептором (Fas-білком) на поверхні клітини-мішені
Ш На організацію сигналу до апоптозу для клітини-мішені цитотоксическому лімфоцити потрібно не більше 5 хвилин, після чого він фізично переходить в іншу клітині-мішені. Тобто ЦТЛ є серійним кілером (Рис. 10).
Мал. 10. Серійний вбивця - цитотоксичний лімфоцит (Т-кілер)
(На малюнку видно, що на поверхні клітини-мішені - наприклад, клітини, інфікованої вірусом - змінюється «репертуар» рецепторних молекул, що і робить можливим прикріплення до неї Т-кілера з подальшим запуском описаних вище шляхів позаклітинної цитотоксичності останнього)
Ш Після завершення апоптозу відбувається своєрідна «прибирання» утворилися продуктів розпаду клітини, в якій беруть участь макрофаги і дендритні клітини.
# 118; Макрофаги фагоцитують апоптозние тільця.
# 118; Дендритні клітини грають двояку роль.
Ш З одного боку, вони поглинають апоптозние тільця макрофагоцітозом.
Ш З іншого боку, дендритні клітини здатні індукувати імунну відповідь на компоненти апоптозних тілець.